[发明专利]一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

权利要求书

1.一种合成式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的方法，

其中，TBS代表特丁基二甲基硅基

Bu^t表示特丁基，

R代表C_1-4烷基，

所述方法包括如下步骤：

1)将式4的化合物

与进行反应，

制得式5化合物

2)将式5化合物脱苄基进行反应，制得式6化合物

3)使式6化合物进行酯交换反应，制得式7化合物

4)使式7化合物经历缩合反应，制得式8化合物

5)通过碱水解式8化合物，制得式9化合物

6)使式9化合物进行酰化反应，制得式10化合物

其中R’是甲基或乙基；

7)使式10化合物与其中R如式1中所定义，进行反应，制得式1化合物

2.权利要求1的方法，其中在步骤1)中，使用有机金属化合物作为碱，所述有机金属化合物优选自烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠，更优选为正丁基锂或六甲基二硅氨基锂；使用的反应溶剂包括醚类和烷烃类，优选四氢呋喃或乙醚；反应在-60℃至-100℃，优选-78℃的温度下进行。

3.权利要求1的方法，其中在步骤2)中，式5化合物通过氢化反应脱苄基得到式6化合物；使用选自钯碳和氢氧化钯的催化剂；优选采用乙醇作为溶剂；优选在常温下进行反应；在0-5个大气压的氢气压力进行反应，优选1个大气压。

4.权利要求1的方法，其中在步骤3)中，在-10℃至10℃，优选0℃下进行；使式6化合物与甲醇钠发生酯交换反应，得到了式7化合物；优选采用甲醇作为溶剂。

5.权利要求1的方法，其中在步骤4)中，式7化合物和叔丁醇在DCC缩合试剂和DMAP的存在下反应，得到式8化合物；采用的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应温度为室温至-80℃，优选室温。

6.权利要求1的方法，其中在步骤5)中，式8化合物经过碱水解可以得到式9化合物，优选采用氢氧化钠进行碱水解；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为0-100℃，优选为20-50℃，更优选常温。

7.权利要求1的方法，其中在步骤6)中，通过使式9化合物与氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应，制得式10化合物；反应的温度在-80℃至0℃的范围内，优选-60℃；优选采用甲苯作为溶剂。

8.权利要求1的方法，其中在步骤7)中，使用甲基膦酸二甲酯或甲基膦酸二乙酯；优选使用四氢呋喃作为溶剂；反应的温度在-100℃至0℃的范围内，优选-78℃；优选采用正丁基锂。

9.权利要求1的方法，其特征在于不进行拆分。