[发明专利]一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，更具体地说涉及制备式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的制备方法，

其中，TBS代表特丁基二甲基硅基

Bu^t表示特丁基；

R代表C_1-4烷基。

背景技术

他汀类药物，即3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用，因此，在临床应用中越来越受到人们关注，现已发展成包括了洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀、匹伐他汀等一系列的产品，罗素伐他汀和匹伐他汀是其中降脂效果最强的二种，被称为“超级他汀”。

他汀类药物分子立体结构复杂，包含二个手性中心和一个反式双键，因此其合成制备一直以来是一项具有难度和挑战性的工作。随着近年来他汀合成方法研究的进展，现在通常的合成策略是采用带手性中心的他汀侧链和主环缩合来得到他汀分子，缩合一般采用维悌烯反应(Wittig Reaction)或其改进方法(Wittig-Hornor反应)得到他汀分子中的反式双键。含手性中心的他汀侧链的合成是这个合成策略的关键，不同侧链及其制备方法一直是近年来研究的重点。

文献US526440公开可采用(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-氧杂-6-三苯基膦庚烯酸甲酯(11)作为手性侧链的方法，并提供了该侧链的合成方法。该方法以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为原料，与扁桃酸苄酯和正丁基锂反应，再氢化脱除苄基保护基，用甲醇钠取代扁桃酸酯后得到R构型的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯，该中间体用氯甲酸甲(乙)酯活化后，与亚甲基三苯基膦烷发生所谓“transylidation”反应得到手性侧链11。文献US526440同时公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备罗素伐他汀的方法，专利ZL200510026641.5则公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备匹伐他汀的方法。

文献JP7118233公开了采用(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-二甲氧基膦酸庚酸甲酯(12)作为手性侧链的方法，并提供了该侧链的合成方法，以及通过该中间体与主环发生Wittig-Hornor反应制备罗素伐他汀的方法。

文献WO2008130678公开了采用(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-二甲氧基膦酸庚酸叔丁基酯(13)作为手性侧链的方法，该中间体与式12化合物类似，不同在于用叔丁基保护羧基。与式12化合物相比显然有两个优势，首先叔丁基保护基相比甲基保护基更稳定，从而在制备它的过程中不易发生副反应从而影响合成收率；其次，如文献(The Story of Lescol：From Research to Production，Organic Process Research & Development 2001，5，519-527)报道，甲基作为羧基保护基在后续的碱脱除工艺中，可能生成内酯中间体而导致5位羟基的消旋，从而影响产品的光学纯度，而叔丁基作为羧基保护基则可避免碱脱保护过程的消旋。文献WO2008130678公开的式13化合物的合成路线为：以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为原料，用甲醇开环得到消旋的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯，该单酯和叔丁醇在DCC的作用下缩合得到消旋的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸甲基叔丁基双酯，该双酯在氢氧化钠作用下将甲基脱除得到3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基单酯，然后用R构型的苯乙胺进行拆分得到R构型的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基单酯，再用氯甲酸甲(乙)酯活化后，与甲基膦酸二甲酯反应得到式13化合物。

文献WO2008130678同时也公开式13化合物和罗素伐他汀的主环经过Wittig-Hornor反应、叔丁基二甲基硅基的脱保护反应、二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠的还原反应、叔丁基酯的脱保护反应以及和氯化钙成盐等操作制备得到罗素伐他汀钙的方法。

然而，仍需要开发制备他汀的关键中间体，即式1化合物的其他方法。所述方法可以，例如，同先前已知方法相比，更便于使用，更适合大规模生产，收率更高，更易生产操作，不需要复杂的纯化工艺，对环境更为友好等。

发明内容