[发明专利]洛伐酰胺二硅醚、辛伐他汀二硅醚和辛伐他汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体而言，涉及一种辛伐他汀中间体——洛伐酰胺二硅醚和辛伐他汀二硅醚、以及辛伐他汀的制备方法。

背景技术

辛伐他汀是由美国Merck公司开发的一种羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其结构式如式I所示。辛伐他汀具有强效的降脂效果，是目前国际上常用的“他汀”类降血脂药物之一，被广泛用于治疗高血脂症，同时也用于预防心脑血管疾病。

美国专利文献US4820850公开了一种辛伐他汀的合成方法，该方法具有反应专一性好，产品质量有保证的优点，因此目前为多家生产企业所使用。

目前辛伐他汀的合成方法多为：首先，洛伐他汀(其结构式如式II所示)在伯胺或仲胺作用下，开环生成洛伐酰胺(其结构式如式III所示)。其次，将洛伐酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应生成洛伐酰胺二硅醚(其结构式如式IV所示)。然后，将洛伐酰胺二硅醚的侧键2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚(其结构式如式V所示)。其甲基化试剂有：碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。最后将辛伐酰胺二硅醚脱保护，碱水解成辛伐酸(或成铵盐)，闭环酯化得到辛伐他汀。

该方法在制备洛伐酰胺二硅醚的过程中，以二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂。二甲基甲酰胺(DMF)的沸点高且溶于水，因此目前生产工艺不便回收利用二甲基甲酰胺，不仅污染环境，而且提高了生产成本。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种洛伐酰胺二硅醚、辛伐他汀二硅醚和辛伐他汀的制备方法，其中在洛伐酰胺二硅醚的制备方法中不使用DMF。

具体而言，本发明提供：

(1)一种洛伐酰胺二硅醚的制备方法，其包括：

1)使洛伐他汀与伯胺或仲胺发生反应，生成洛伐酰胺；以及

2)在非水溶性反应溶剂中，加入缚酸剂，使所述洛伐酰胺与硅烷化试剂发生反应，生成洛伐酰胺二硅醚。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、环己烷、正己烷中的一种或多种。

(3)根据(1)或(2)所述的方法，其中，所述反应溶剂为二氯甲烷和/或环己烷。

(4)根据(1)所述的方法，其中，所述反应溶剂的体积与所述洛伐酰胺的重量之比为1-2∶1，其中所述体积的单位为mL，所述重量的单位为g。

(5)根据(1)所述的方法，其中，所述硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯硅烷。

(6)根据(1)所述的方法，其中，步骤2)所述反应是在催化剂的存在下进行的。

(7)根据(6)所述的方法，其中，所述催化剂为KI、二甲氨基吡啶、N，N-二甲苯胺中的一种或多种。

(8)根据(6)或(7)所述的方法，其中，所述催化剂为KI和/或二甲氨基吡啶。

(9)根据(1)所述的方法，其中，步骤2)的反应温度为40-110℃。

(10)根据(8)所述的方法，其中，所述反应温度为60-90℃。

(11)根据(1)所述的方法，其中，所述缚酸剂为有机碱。

(12)根据(11)所述的方法，其中，所述缚酸剂为咪唑、三乙胺、吡啶、三氮唑、N-甲基咪唑中的一种或多种。

(13)根据(11)或(12)所述的方法，其中，所述缚酸剂为咪唑。

(14)根据(1)所述的方法，其中，所述伯胺为正丁胺。

(15)一种辛伐他汀二硅醚的制备方法，该方法包括：将(1)-(14)中任一项所述的方法得到的洛伐酰胺二硅醚与甲基化试剂发生反应，生成辛伐他汀二硅醚。

(16)一种辛伐他汀的制备方法，该方法包括：将(15)得到的辛伐他汀二硅醚经脱保护、水解和闭环酯化，得到辛伐他汀。

本发明的制备方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.简化了生产工艺。

本发明反应结束后直接水解，无需另加溶剂萃取，溶剂可回收套用。

2.环保且降低了生产成本。

本发明中的溶剂可回收套用，且避免了高沸点溶剂二甲基甲酰胺回收的能耗及对产品质量的影响，或避免了另加溶剂萃取DMF进入水母液而对环境造成的负面影响。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。