[发明专利]一种美罗培南三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体而言，涉及一种美罗培南三水合物的制备方法。

背景技术

美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素，是一种具有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，与亚胺培南和厄它培南相似。美罗培南具有疗效确切，质量稳定性高，不易产生耐药等一般抗生素不具备的优点。

美国专利文献US4888344第一次公开了美罗培南及其制备方法，其通过两次氢解脱去保护基团，该制备方法存在反应路线长，收率低，操作复杂，质量较差等缺点。

PCT专利文献WO2006/035300公开了类似的制备方法，其通过两相溶剂体系(乙酸乙酯和水)去制备美罗培南三水合物，也存在反应收率不高，反应时间长，滤过困难等问题，不适合工业化规模生产要求。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式(II)所示的美罗培南三水合物，

其中，式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂能溶解式(I)所示的化合物。

(3)根据(2)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。

(4)根据(3)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。

(5)根据(3)或(4)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。

(6)根据(1)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。

(7)根据(6)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。

(8)根据(6)或(7)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。

(9)根据(1)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶(0.5-2)∶(0.5-2)。

(10)根据(9)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶0.75∶0.75。

(11)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在压力为0.05-3MPa的条件下进行的。

(12)根据(11)所述的方法，其中，所述压力为0.1-0.2MPa。

(13)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在温度为20℃-50℃的条件下进行的。

(14)根据(13)所述的方法，其中，所述温度为30℃-40℃。

(15)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在pH值为5.0-8.0的条件下进行的。

(16)根据(15)所述的方法，其中，所述pH值为6.0-7.5。

(17)根据(16)所述的方法，其中，所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6-二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。

(18)根据(1)所述的方法，其中，所述催化剂为钯/碳。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.提高了产品的质量和收率。

在本发明中，由于溶剂体系的增加，使得在低温低压的条件下就能温和快速的氢解，避免了产品因反应时间长而产生开环分解以及副反应生成杂质，反应过程容易控制，产品收率有显著的提高，现有技术的产品收率不到50％，而本发明的产品收率提高了7-30％，而且所得产品质量可达到USP32标准。

2.简化了生产工艺，缩短了生产周期。

本发明氢解脱保护的条件简便，反应后滤过简单快速。本发明氢解过程没有苛刻的反应条件，反应温和，过程容易控制，对催化剂钯/碳的要求较低，反应后处理更方便，单批生产周期节约了5～10小时，更符合工业化生产要求。

3.经济环保，适合工业化生产。

首先，本发明可对钯/碳和各步反应溶剂进行回收利用，减少了对环境的污染，大大降低了生产成本，更增加了成本效率。其次，本发明所用原料价格便宜，很容易实现大规模生产。