[发明专利]PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)载5-氟尿嘧啶(5-FU)为的纳米微粒制剂。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种胸苷酸合成酶抑制药，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。

目前，国内有多项载5-FU微粒的发明。如中国专利CN 1686086《生物可降解聚酯氟尿嘧啶微球及其制备方法》。该5-FU载药微球用聚乳酸或乳酸-乙二醇嵌段共聚物包覆。其制备方法是将聚乳酸或乳酸-乙二醇嵌段共聚物和司班20充分溶解于二氯甲烷中。在超声振荡下将SiO₂均匀分散于上述溶液中，形成悬浮液。继续在超声震荡下，将该悬浮液中注入到5-氟尿嘧啶NaOH溶液中，均匀分散，形成W/O的初乳液。最后将该初乳液在高速搅拌下注入含2.5％明胶的5-氟尿嘧啶饱和水溶液中，经乳化形成W/O/W乳液，搅拌至二氯甲烷全部挥发，真空干燥后固化得到微球。

由于该发明使用传统的复乳-挥发法制备微粒，缺点在于，

A.有机溶剂在两层水相之间难以挥发，所得到的制剂中有机溶剂残留量大；

B.载药量不高：由于5-FU水溶液挥发的速度较慢，难以形成5-FU的高度富集；

C.复乳-挥发法制备的微粒粒径在1μm-100μm之间，难以制备粒径小于1μm的纳米微球，该方法制备的制剂不能用作注射剂型；

D.该方法制备的微粒粒径大于500nm，不能利用肿瘤ERP效应，制剂没有靶向作用。

包括中国专利CN 1686086所述的制备方法在内，传统的制备微粒技术还存在以下不足之处，微粒粒径分布较宽，难于避免杂质，易发生团聚，生物活性降低，操作安全性差。因此，研制一种载药量高，微球粒径小，可用于静脉注射并能利用肿瘤的ERP效应形成物理靶向作用的5-FU制剂及其制备方法是本发明需要解决的问题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种PLLA-PEG载5-FU纳米粒，以克服现有的载5-FU微粒制剂存在的缺陷。

本发明需要解决的技术问题之二是提供上述PLLA-PEG载5-FU纳米粒的制备方法。

本发明的发明构思是这样的：

左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)是一种具有良好生物相容性的可生物降解材料，因其具有双亲性，可在有机溶剂和水形成的反向乳液中包覆亲水性药物5-FU。将PLLA-PEG溶解才有机溶剂中，5-FU和缓释助剂溶解在水中，二者超声形成无皂反向乳液。由于PLLA-PEG的分子比小分子乳化剂大得多，所以可以形成胶束的临界分子数比小分子的HLB小。胶束粒径小，因此可以制备出纳米级别的粒子，提高5-FU的载药量。由于超临界体系的传质和传热过程比其他传统体系好，因此用超临界的方法干燥反向乳液最终得到固体纳米粒子的粒径较均一。由超临界二氧化碳(SCCO₂)挥发带走有机溶剂的过程比其它挥发有机溶剂过程彻底，可以保证较低的有机残留量。

本发明的技术方案如下：

一种PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒，以重量百分比计，其组成包括左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)50-80％，5-氟尿嘧啶(5-FU)5-20％，贝塔-环糊精(Bata-CD)1-5％，聚乙烯醇(PVA)5-15％，聚乙二醇(PEG)5-25％。

其中优选的组分及重量百分含量包括PLLA-PEG 60-65％，5-FU 10-15％，Bata-CD 3-4％，PVA 9-10％，PEG 10-15％。

其中PLLA-PEG的分子量为25000∶5000-75000∶5000；

其中PVA分子量为100000-200000。

其中PEG的分子量为4000-20000。

所述的PLLA-PEG载5-FU纳米粒的制备方法如下：

1.将PLLA-PEG溶于有机溶液；

所述的有机溶剂为丙酮、醋酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷、己烷中的一种或以上。优选的是二氯甲烷和/或丙酮。

2.将5-FU、缓释助剂溶于水中；