[发明专利]2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

阿巴卡韦(abacavir，1592U89，商品名Ziagen)由英国的葛兰素韦康公司(GlaxoWellcomeInc)生产，1998年12月18号获得了美国FDA的通过，并于1999年7月上市，化学名为(1S，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇。属于核苷类逆转录酶抑制剂，对HI-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，使它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用。阿巴卡韦主要由2个关键中间体合成，一是2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，二是(1S，4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。

2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法以2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶为原料的合成报道主要有如下：专利EP1013647介绍了先与DMF、三氯氧磷、三氯丙烷在四甲基氯化铵的催化下反应生成2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，再与甲酸选择性进行甲酰胺化得到产品。该方法需要使用价格较高的催化剂，且无法回收利用，甲酰胺化的选择性也不高。其他的报道基本是先在卤烃或者芳香烃的溶剂存在下进行氯化反应，再在酸性或碱性条件下水解而得。如Nucleosedes，Nucleotides&Nucleic Acids  19(1&2)，297-327，2000、JP2004300101、WO2004103979、CN101003511等。这些方法反应时间都较长，后处理都比较繁琐，使用了多种溶剂，有的需要分离出中间产品，水解的选择性都不高，并且成本都比较高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，旨在简化操作，降低成本，提高反应的收率，更加适应产业化生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，以2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐(DADHP)为原料，经过Vilsmeier反应和水解反应得到产物，包括以下步骤：

1)在反应器中加入氯化剂和2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐(DADHP)，搅拌下滴加N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，滴加完毕搅拌反应，反应完毕后将反应物倒入到冰水中，得到2，5-二二甲胺亚甲氨基-4，6-二氯嘧啶；

2)向步骤1)得到的2，5-二二甲胺亚甲氨基-4，6-二氯嘧啶水溶液中滴加碱，进行水解，当pH为1～2时，停止滴加，保温反应，生成2-氨基-4，6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶；

3)向步骤2)得到的2-氨基-4，6-二氯-5-二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中继续滴加碱，当pH为4～5时，停止滴加，保温反应，反应完毕降温、抽滤、水洗、干燥，得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(FADCP)。

进一步地，上述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，步骤1)中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜。步骤1)中所述滴加N，N-二甲基甲酰胺的温度为20～80℃，搅拌反应温度为90～120℃，反应时间为2～10小时。

更进一步地，上述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，步骤2)和步骤3)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水。步骤2)中所述保温反应的温度为30～80℃，反应时间为：0.5～5小时。

再进一步地，上述的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，步骤3)中所述保温反应的温度为10～60℃，反应时间为0.5～6小时。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明方法的总收率达58％，产品纯度达98.7％。Vilsmeier反应没有使用卤代烃或者芳烃作为溶剂，采用无溶剂法，不仅减少了原料，且反应的时间大大缩短。采用碱环境下分步水解的方式得到产物，通过控制水解时的pH值监控水解的程度，提高水解反应的选择性。Vilsmeier反应及水解反应均选择了常用的氯化试剂和常用无机碱，降低了生产成本。本反应采用“一锅煮”的方法，中间产物无需分离，提高了操作的便捷性，避免物料与空气接触。

附图说明

下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：

图1：中间产物Ⅰ的合成示意图；

图2：中间产物Ⅱ的合成示意图；