[发明专利]天然产物S6-2衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物与化工领域，涉及天然产物S6-2的九种新的衍生物、及相关制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。

红树林是热带和亚热带沿海地区特有的植物群落，由于其独特的生存环境，能够产生出许多结构新颖独特的代谢产物。目前科学家已从其里面的各种内生真菌代谢产物中分离出很多结构新颖、有显著活性的化合物，许多已进入临床试验阶段。多年来，本课题组主要对中国南海红树林内生真菌代谢产物进行研究，最近我们南海红树林内生真菌BL321 （Genbank accession No, HM569607）中分离得到一个艾里莫芬烷类的倍半萜化合物S6-2（07H239-A），曾有报道其对24株肿瘤细胞的平均IC₅₀为3.2 μg/mL [L. A. McDonald, L. R. Barbieri, V. S. Bernan, J. Janso, P. Lassota, G. T. Garter, J. Nat. Prod. 2004, 67, 1565.]。我们对其进行衍生化，得到9个新的衍生物，所有9个衍生物有强的抗肿瘤活性，在所测试的5株肿瘤细胞中，其中多个衍生物活性比天然产物S6-2更强。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供毒性小、抗肿瘤效果好的天然产物S6-2衍生物。

本发明的另一个目的在于提供该天然产物S6-2衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供该天然产物S6-2衍生物的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明提供了一种天然产物S6-2的衍生物，其特征在于其结构式（I）为：

式中R为L-Gly-OMe、L-Ala-OMe、L-Val-OMe、L-Leu-OMe或L-Met-OMe。

本发明提供了另一种天然产物S6-2的衍生物，其特征在于其结构式（II）为：

式中R为L-Gly-OMe、2-Aminoethanol、1-amino-3-propanol或H。

一种天然产物S6-2衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在DMF中，在1.5当量的偶联试剂DEPC和2.4 当量的催化剂TEA作用下，1当量的天然产物S6-2与1.2 当量的底物NH₂R反应，得到如结构式（I）的产物，R为L-Gly-OMe、L-Ala-OMe、L-Val-OMe、L-Leu-OMe或L-Met-OMe。

一种天然产物S6-2衍生物的制备方法，其特征在于：

（1）当R为L-Gly-OMe时，制备方法包括以下步骤：在DMF中，在3.0当量的偶联试剂DEPC和2.4 N当量的催化剂TEA作用下，1当量的天然产物S6-2与2.4当量的底物NH₂R反应，得到如结构式（II）的相应产物；

（2）当R为2-Aminoethanol或1-amino-3-propanol时，制备方法包括以下步骤：在THF中，在1.5当量的偶联试剂DEPC和2.4 N当量的催化剂TEA作用下，1当量的天然产物S6-2与1.2 当量的底物NH₂R反应，得到如结构式（II）的相应产物；

（3）R为H时，为制备如权利要求1或2所述化合物所得副产物。

上述的制备方法，其特征在于室温下反应2-4小时，用饱和NH₄Cl溶液终止反应，用乙酸乙酯等体积液萃取产物2-5次，浓缩，经柱层析和HPLC分离，得到如结构式（I）和结构式（II）的天然产物S6-2的衍生物。

      本发明同时公开和保护了该天然产物S6-2衍生物在制备抗肿瘤药物上的用途；以及含有该天然产物S6-2衍生物的抗肿瘤药物。

本发明所述的衍生物其结构特性为天然产物S6-2或其支链降解后与相应底物NH₂R所形成的酰胺化结构。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）实验证明，本发明所公开的新型天然产物S6-2衍生物有强的抗肿瘤活性，表现出显著的抗肿瘤作用，可用于制备具有选择性抗肿瘤药物。