[发明专利]一种匹维溴胺的制备工艺改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴胺的制备工艺改进方法。

背景技术

匹维溴胺为高选择性钙离子拮抗剂，化学名为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，结构式为：

匹维溴铵在1975年首次上市，目前已在50多个国家销售，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。

匹维溴胺是四价胺的复合物，关于匹维溴胺的合成有多种路线，《沈阳药科大学报》第25卷、第5期《匹维溴胺的合成》中介绍了国内外报道的3条路线，3条路线都是以诺卜醇为起始原料：第1条是诺卜醇先氢化，与4-(2-氯乙基)吗啉缩合后，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得；第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，再氢化，然后与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得；第3条路线是诺卜醇先氢化，与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后，溴代，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得。

《化学研究与应用》第20卷第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴胺的合成》采用路线：诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，再氢化，然后与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得。

这几条路线均是以半合成中间体4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应后，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应，半合成中间体在市场上难以购买，成本较高，且氢化反应条件过于苛刻；再者中间体未经纯化处理，杂质过多引起副反应，终产品不易精制纯度低。

GB1351505、US3845048提供一种匹维溴胺的合成方法，以β-蒎烯为原料，与多聚甲醛缩合生成诺卜醇，再氢化制得二氢诺卜醇后，与氯乙基吗啉缩合，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应，生成匹维溴胺，由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻(以雷内镍为催化剂，高温高压，180℃～200℃、65～100atm下进行)，且产物收率较低，不利于工业化生产。

江西农业大学学报，2001，23：116-120，《诺卜醇及其新型四元环类化合物分析》提供匹维溴胺中间体诺卜醇的制备方法，由天然β-蒎烯通过Prins反应合成诺卜醇，其方法主要有(1)以ZnCl₂为催化剂，β-蒎烯与甲醛在一定温度和压力下缩合；(2)不加催化剂，粉末状多聚甲醛和过量的β-蒎烯在密闭的反应釜内加热反应(100℃-120℃)，该方法对设备要求较高。

FR2097031提供一种制备匹维溴胺的方法，其中间体精制多是通过减压蒸馏取适当温度和压力下的馏分，达到提纯化合物的目的，操作繁琐，不易控制且收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备方法，本发明采用新的合成工艺路线，以更加廉价易得的起始原料入手反应，反应条件更加温和，特别是催化加氢反应中，通过重新设计反应路线和摸索反应条件，使反应在常压下即可进行，减小了实验的危险性，降低了对设备的要求，并且有效的降低产物中杂质的含量，特别解决了产物中旋光性问题，利于后续反应的进行。克服了常规方法反应条件苛刻，容易发生副反应，杂质难以除去等问题，应用此工艺路线可以降低原料成本，而且产品纯度和收率较传统工艺有较大提高。

本发明通过以下技术方案实现：

(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)

其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I；

在溶剂存在下，加入诺卜醇，搅拌滴加卤化剂，滴加完毕保温反应，反应完毕水洗，有机相干燥，减压蒸馏得油状物2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)；

反应溶剂为乙醚、DMF、丙酮、苯、甲苯中的一种或一种以上的混合物，优选甲苯或DMF；卤化剂为三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物，更优选三氯化磷、三溴化磷或氯化亚砜中的一种；诺卜醇∶卤化剂＝1∶1.05(摩尔比)、反应温度75℃～80℃，反应时间为1.5～2.5小时。