[发明专利]治疗蛋白尿的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及治疗蛋白尿的药物。 

背景技术

由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)的含量很少(每日排出量小于150mg)，蛋白质定性检查时，呈阴性反应。当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。如果尿蛋白含量≥3.5g/24h，则称为大量蛋白尿。蛋白尿是慢性肾脏病的主要症状，也是肾脏病进展的重要原因。 

当前治疗蛋白尿的方法有如下几种： 

1.激素治疗或者激素联合免疫抑制剂治疗； 

2.使用RAS阻断(包括ACEI和ARB)治疗； 

3.使用NSAIDs药物治疗； 

采用第一种方法的激素治疗可能导致感染，血糖升高，血脂代谢紊乱，蛋白质分解代谢增加，电解质紊乱，骨质疏松，消化道出血，精神异常等大量副作用。联合免疫抑制剂增加了骨髓移植，肝功能损害，脱发，生殖功能障碍，肿瘤发生等副作用。 

采用第二种方法的RAS阻断剂降低血压，可能引起急性肾损伤，可能导致血钾升高，ACEI可能导致咳嗽发生。 

采用第三种方法的NSAIDs药物治疗，可能会减少肾脏血流，加重肾间质损害，导致肾功能衰竭，导致消化道出血。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗蛋白尿的组合物及其制备方法，可以有效降低蛋白尿。 

为解决上述技术问题，本发明的实施方式提供了一种治疗蛋白尿的组合物，该组合物由药学上可接受的载体以及活性成份组成，活性成份为代谢型谷氨酸受体(mGluR)1和5的激动剂。 

本发明的实施方式还提供了一种制备治疗蛋白尿的组合物的方法，包括下述步骤： 

将代谢型谷氨酸受体1和5的激动剂与药学上可接受的载体混合，从而得到上述的组合物。 

本发明实施方式与现有技术相比，主要区别及其效果在于： 

使用代谢型谷氨酸受体1和5的激动剂作为活性成份的组合物，可以降低蛋白尿，有效治疗蛋白尿。因为研究发现mGluR1和5的激动剂可以减少足细胞足突融合，防止足细胞损伤。只需要每周一次静脉注射，大大减少了治疗的次数，从而减少了治疗痛苦和费用，增加了患者的顺应性。 

发明人发现足细胞表达mGluR1和5的基因和蛋白质，肾小球中mGluR1的表达和足细胞标志蛋白synaptopodin表达共定位，免疫电镜显示mGluR1位于足细胞体和足突细胞膜下层。体外实验中，DHPG诱导足细胞快速地产生cAMP，并且细胞核内转录因子CREB也被激活。DHPG诱导足细胞内游离钙缓慢持续地增加，提示足细胞表达有功能的mGluR1和5。 

发明人使用嘌呤霉素氨基核苷(Puromycin aminonucleoside，简称“PAN”)小鼠模型和阿霉素(Adriamycin，简称“ADR”)小鼠模型，发 现使用DHPG治疗的小鼠蛋白尿显著降低，PAN小鼠和ADR小鼠肾小球nephrin表达显著降低，肾小球足细胞足突融合，而DHPG治疗的小鼠肾小球nephrin表达正常，足细胞大部分足突结构存在，部分足突融合。 

PAN和ADR小鼠肾小球中WT-1染色阳性细胞数显著降低，TUNEL染色阳性的凋亡细胞数增加，而且凋亡阳性的细胞数和WT-1染色阳性细胞数呈负相关。DH PG治疗的小鼠WT-1染色阳性细胞数显著高于PAN和ADR小鼠，TUNEL阳性细胞数非常少。 

体外实验中，DHPG防止PAN和ADR诱导的足细胞减少，减少PAN和ADR诱导的足细胞线粒体膜电位降低，caspase3激活。 

进一步地，经实验证明，(s)3，5-DHPG是代谢型谷氨酸受体1和5的激动剂中治疗效果比较显著的一种。 

进一步地，(s)3，5-DHPG在磷酸缓冲液中的浓度为50mmol/L，实验证明这是治疗效果较好的一个浓度。 

具体实施方式

在以下的叙述中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，本领域的普通技术人员可以理解，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请各权利要求所要求保护的技术方案。 

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的实施方式作进一步地详细描述。