[发明专利]一种中长链脂肪乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，本发明同时提供了其制备方法。

背景技术

新一代的脂肪乳剂——中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)(LipofundinMCT/LCT)，为需要接受静脉营养的病人提供能量和必需脂肪酸。组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯(MCT)作为能源，同时保留了部分的LCT作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了MCT在体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了LCT脂肪乳剂的不足。与LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。尤其适用于因病理状态引起的肉毒碱转运酶缺乏或活性降低而不能利用长链甘油三酸酯的病者。

脂肪乳剂属O/W型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂肪乳注射液由于其处方中含有5％的MCT，MCT是由含有6～12个碳原子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于LCT，而水溶性却较LCT高100倍左右。从O/W型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下，油的碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于MCT的加入使得在整个体系中油相亲脂性相对降低，在均质过程易出现浮油，乳粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。脂肪乳剂属高营养型注射剂，容易被氧化，使产品在放置过程中容易不稳定。工艺条件对中/长链脂肪乳注射液极为严格，主要在均质压力、均质温度、pH值的控制、残氧量、灭菌温度和时间等方面。

工艺条件如果控制不好，容易造成产品质量不合格，且易产生对人体有害的物质溶血磷脂、甲氧基苯胺。质量方面表现为乳粒过大，无菌不能保证，放置过程中pH值不稳定，出现油水分离等。

发明内容

本发明目的是将制备工艺参数控制在一定合适的范围，提供了一种质量稳定的中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)注射液。

本发明提供了一种中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)的制备方法，该方法可以使制备出的中/长链脂肪乳注射液质量稳定、临床耐受性好。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

1.配料系统的处理：配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复3～5次。

2.备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充N2驱氧，保温75～80℃，备用。

3.水相的制备：取约总配料量20％的注射用水加入甘油，置水相罐内，100℃煮沸15min，降温至75～80℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充N₂驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至75～80℃，备用。

4.油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取大豆油和中链甘油三酸酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至75℃～80℃，在氮气流的保护下缓缓加入处方量的卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。

5.初乳的制备：将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度50-60℃，用氢氧化钠调节初乳pH至9.1～9.5。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。

6.高压均质：使药液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力700bar，二级阀压力120bar，将初乳反复均质，至药液pH为8.3～8.8，乳粒合格。

7.低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。

8.充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％。

9.旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，115℃～121℃热压旋转灭菌30～45分钟。

为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)具有很好的稳定性且相关物质少、纯度较高，按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，灭菌条件选择117℃热压旋转灭菌35min，得本发明产品一。配方、工艺与实施例1相同，其中去掉圈⑤中控制温度60℃，分别选择65、70、75、80℃，得到对比产品a、b、c、d。其性状和测定PH值、乳粒、无菌、中链甘油三酯含量、脂肪含量、溶血磷脂及甲氧基苯胺值，试验结果如下：