[发明专利]一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。

背景技术

6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮是一种新型高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮是Theramex公司研究开发的并于1985年在法国上市。在西方国家，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮作为第四代避孕药，已经广泛应用。此外，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮对子宫位移(Chinese Pharrnacological Bulletin 2004Nov；20(11)：1215-7)，逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(China Oncol.March 2002Vol24.No.2)，因此6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮已经在多个国家批准用作治疗子宫移位和乳腺癌的辅助治疗药物。由于6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮原有方法的原料来源诱导限制，目前6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮在许多国家还是没有能够上市。因此，研究开发一条简单的6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的合成路线，解决其原料药的来源具有重大的应用价值和广阔的市场前景。

现有技术中，主要是由Jean M.Gastaund发明的一条采用中间体17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(FR2271833，GB1515284，US4544555)为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(结构式1)。然而，这个起始原料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外，在17位的羰基转化为17α-羟基-17α-氰基这步反应用到甲基锂/乙醚，且生成两个异构体，其中近一半反应物被浪费了。

专利文献WO8501504(Theramex S.A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3，5，17(20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。这条工艺路线主要是通过17(20)双键的氧化而得到17α-羟基孕酮，产率低，操作要求高。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。

根据本发明的合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮方法的路线为：

根据本发明的合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方 法，该方法包括以下步骤：

1)将乙炔钠直接和雌酚酮-3-甲醚反应得17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚，也可以将乙炔气体通入到叔丁醇钠或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中，然后加入雌酚酮-3-甲醚得到17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚；

2)将步骤1)得到的化合物(2)进行Birch还原，得到化合物(3)17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基雄甾-4-烯-3-酮，反应温度为-60～-70℃；

3)将步骤2)得到的化合物(3)和原甲酸三乙酯反应将3-位的羰基进行烯醚化得到化合物(4)3-乙氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基雄甾-3，5-二烯；

4)将步骤3)得到的化合物(4)和DMF在0～30℃下发生Vilsmeier反应得到化合物(5)3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲基雄甾-3，5-二烯；

5)步骤4)得到的化合物(5)在温度-5～10℃下和苯次磺酰氯反应得到化合物(6)3-乙氧基-6-甲酰基-19-去甲基-21-苯磺酰基孕甾-3，5，17(20)，20-四烯；

6)步骤5)得到的化合物(6)和甲醇钠/亚磷酸三甲酯在55～75℃下反应，转化成化合物(7)3-乙氧基-6-甲酰基-17α-羟基-19-去甲基-20-甲氧基孕甾-3，5，20-三烯；