[发明专利]LHRH拮抗剂类物质的注射用缓释制剂及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及包含LHRH拮抗剂类物质或其药物可接受的盐的注射用缓释制剂及其制备方法。

背景技术

黄体生成素释放激素(LHRH)是下丘脑分泌的一种十肽神经类激素，其主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生育及性激素相关过程。对LHRH的分子结构进行化学修饰和改造，取代或删去某些氨基酸残基，可能产生新的活性类似物。按功能划分，这些类似物可以分为LHRH激动剂和LHRH拮抗剂等两大类。LHRH类似物不仅可以用于调节内分泌，也可以用于治疗激素依赖的恶性肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌等。

LXT101属于LHRH拮抗剂，其具有下式(I)的化学结构。

LXT101具有显效快、作用强、用药早期不出现血清雄激素上冲等优点，是新一代前列腺癌治疗药物。由于其半衰期较短，故其普通制剂在血液中的生物利用度很低且毒副作用增加；另外常规溶液剂需要每天给药，疗程较长，给患者带来痛苦与用药不便。为了减少给药频率、提高患者的顺应性，研制LXT101的缓释制剂尤为重要。

发明内容

一方面，本发明提供注射用缓释制剂，所述缓释制剂包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐、中性磷脂、酸性磷脂或其药物可接受的盐、和油性溶剂。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂包含以所述缓释制剂总重量计0.1％至10％、优选0.3％至8％、更优选0.5％、1％、2％和4％的中性磷脂。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂包含选自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、鞘磷脂(SM)、烷基醚磷脂酰胆碱类似物和磷脂酰乙醇胺(PE)中的一种或多种中性磷脂。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂包含以所述缓释制剂总重量计0.01％至1％(w/w)、优选0.03％至0.8％(w/w)、更优选0.05％、0.1％、0.2％和0.4％(w/w)的酸性磷脂或其药物可接受的盐。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂包含选自磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、双鲸蜡磷脂酸(DCP)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的一种或多种酸性磷脂或其药物可接受的盐。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂还包含另外的有机酸或其药物可接受的盐或酯。

在一些实施方式中，本发明的注射用缓释制剂还包含抗氧化剂。

另一方面，提供制备本发明的注射用缓释制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将式(I)的化合物或其药物可接受的盐分散于水性溶剂，从而得到水性分散液；

(b)将酸性磷脂或其药物可接受的盐和中性磷脂分散于水性溶剂，从而得到水性分散液；

(c)将步骤(a)得到的水性分散液与步骤(b)得到的水性分散液均匀混合；

(d)将步骤(c)制得的混合液干燥成固体；和

(e)将步骤(d)得到的固体分散于油性溶剂。

在一些实施方式中，本发明的制备方法中的步骤(e)还包括将所述另外的有机酸或其药物可接受的盐或酯加入所述油性溶剂。

在一些实施方式中，本发明的制备方法还包括步骤(f)：将抗氧化剂加入所述油性溶剂。

具体实施方式

本发明提供包含式(I)化合物或其药物可接受的盐的注射用缓释制剂及其制备方法。

注射用缓释制剂

一方面，本发明提供注射用缓释制剂，所述缓释制剂包含治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，中性磷脂，酸性磷脂或其药物可接受的盐，以及油性溶剂。

药物活性成分

在本发明的注射用缓释制剂中，式(I)的化合物是可用于治疗和/或预防疾病或疾病状态的药物活性成分。此外，就式(I)化合物的电荷性质而言，其在水性溶剂中带正电。在本文中，术语“水性溶剂”指水或添加酸或碱或其盐的水溶液，其中所述酸或碱或其盐优选是药物可接受的。水性溶剂的实例包括但不限于，纯蒸馏水、诸如磷酸盐缓冲液的缓冲液、盐酸或醋酸、氢氧化钠水溶液、醋酸钠水溶液和0.9％氯化钠水溶液。