[发明专利]一种阿瑞匹坦固体分散组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说本发明提供了一种阿瑞匹坦固体分散组合物及其制备方法，还包括将该固体分散组合物进一步制备成为药物组合物。

背景技术

阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，或者与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。WO9516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，它的化学名称为2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)-吗啉，结构如式I所示。阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH 2～10时阿瑞匹坦在水中的溶解度很低为3～7μg/ml，pH 7.0时的Log P为4.8。

式I

相对而言，阿瑞匹坦稍亲油，略溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，依据生物药剂学分类(BSC)，阿瑞匹坦应归属于BSC IV类。为了增加其水溶性，进而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公开了含阿瑞匹坦的纳米粒组合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面稳定剂，从而使得粒径小于1000nm。实施方案中提供的制备方法具体为将活性成分阿瑞匹坦分散在液体分散介质中，并在研磨介质和表面稳定剂的存在下，采用机械方法湿法碾磨，来降低活性成分的平均粒径，然后从研磨介质中分离所得的纳米组合物。

虽然采用湿法研磨可以显著减小平均粒径，达到几百纳米，从而增加其水溶性。但是，其制备工艺比较麻烦，比如必须从研磨介质中分离所得到的纳米颗粒，耗时耗能，不易于放大生产。此外，采用湿法研磨无法生产粒径小于100纳米的颗粒。

固体分散体(solid dispersion)，是指一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体材料中呈固体分散体。作为一种制剂新技术，尽管经常见于药学文献报道，但是市售产品很少有基于固体分散体的方案。造成这种现象的主要原因在于通常为亚稳态的这种结构具有物理不稳定性(老化作用)。储存期间，相分离、结晶生长或无定形(亚稳态)向晶态的转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。

除载体骨架中药物的均匀分散外，载体的内在溶解特性也很重要。载体应以适当的速率溶解以使药物与所述载体一起进入溶液。只有所选载体材料能提高药物在水性环境中的溶解度时，这个过程才有效。一方面，如果载体材料过快溶胀，则可能将药物包裹在内，反而影响药物的释放。另一方面，载体材料的溶解速度太慢将导致药物释放太慢。考虑上述诸多因素，最终制备得到具有物理稳定性和提高的溶出特性的固体分散组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿瑞匹坦固体分散组合物，所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中含有阿瑞匹坦和至少一种水溶性聚合物，阿瑞匹坦在水溶性聚合物中均匀分散。其中阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～10，优选的，阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.5～5，更优选的，阿瑞匹坦与水溶性聚合物的质量比为1∶0.8～1.5。

所述的阿瑞匹坦固体分散组合物，它的体外溶出特征是：在15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少60％，30分钟时，累积释放至少80％；优选的，15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少70％，30分钟时，累积释放至少90％；更优选的，15分钟时，阿瑞匹坦累积释放至少80％，30分钟时，累积释放至少90％。

所述的阿瑞匹坦固体分散组合物中，阿瑞匹坦以固体状态存在，而非与水溶性聚合物形成固体溶液。阿瑞匹坦的固体状态可以是晶体形式或无定形物。其中阿瑞匹坦优选以晶体形式存在，所述的晶体形式可以是如CN1261882、WO2008044102或WO2008104512中所报道晶体形式。所述的晶体形式也可以该晶体形式的微晶体或纳米晶体。

在本发明的一些实施方案中，所述的固体分散组合物其XRD图谱在晶面距d值约为4.38±0.24.28±0.24.18±0.2处有衍射峰。

在本发明的一些实施方案中，所述的固体分散组合物在晶面距d值约为6.97±0.25.26±0.25.13±0.25.02±0.24.88±0.24.38±0.24.28±0.24.18±0.23.87±0.23.76±0.23.70±0.23.57±0.2处有衍射峰。