[发明专利]阿拉康唑的阴道给药胚珠

说明书

本发明涉及一种用于阿拉康唑单硝酸盐，即R-(-)-1-[2-[(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑单硝酸盐的阴道给药胚珠。

发明背景

阿拉康唑相应地是舍他康唑的R-对映体。舍他康唑(EP151477B1)在临床上广泛地用作抗真菌药，且单硝酸盐是它的优选的盐。舍他康唑的两个对映体中最有活性的对映体是阿拉康唑。阿拉康唑单硝酸盐的化学结构是：

阿拉康唑单硝酸盐。

舍他康唑单硝酸盐本身已制成阴道用胚珠，其在法国上市，商品名为每个胚珠包含300mg舍他康唑单硝酸盐以及固体半合成甘油酯类和胶体无水硅作为赋形剂。300mg胚珠标明用于阴道粘膜上的念珠菌属(Candida)引起的感染的局部治疗。

然而，临床实践已证明有需要提供更有潜力的允许基于剂量依赖行为的定药配量更加自由的制剂。这样，不同的病理类型和潜在的耐药性可能得到治疗。

发明概述

本发明提供一种新的阿拉康唑单硝酸盐的阴道胚珠，其出人意料地表现出比给药Monazol胚珠有更高且更持久的水平。这引起更好的治疗效力，其能够治疗更多重症以及可能产生耐药的念珠菌病。

此外，阿拉康唑单硝酸盐阴道胚珠的血浆浓度与给药剂量成正比。这样简化了对病症严重程度的剂量调整。

发明详述

本发明的目的是提供一种阴道给药的阿拉康唑单硝酸盐胚珠，包含100-1000mg的量的阿拉康唑单硝酸盐和赋形剂的混合物，其中赋形剂的混合物包括：

(i)整个胚珠的0.5至5重量％的胶态硅石；以及

(ii)一直到整个胚珠的100重量％的足够的范围的脂肪基质。

在本发明中，表述“一直到整个胚珠的100重量％的足够的范围的脂肪基质”意指脂肪基质的量可达到整个胚珠的100重量％。脂肪基质的量依赖于活性成分和胶态硅石的量，以及如果存在还依赖其他赋形剂的量。

本发明的阴道用胚珠可以理解为任何室温下的固体药物剂型，它们的形状、大小和强度等物理性质将便利其以阴道插入的方式治疗应用。

在一个优选实施方案中，阿拉康唑单硝酸盐的比例是整个胚珠的3-50重量％。

在一个优选实施方案中，每个胚珠包含150-600mg的量的阿拉康唑单硝酸盐。

在一个优选实施方案中，阿拉康唑单硝酸盐的比例是整个胚珠的5-30重量％。

在另一个优选实施方案中，胶态硅石的比例是整个胚珠的3重量％。

在另一个优选实施方案中，胶态硅石是无水形式。可代替或与胶体无水硅混合的其他添加剂的非限制例包括：有利于药物释放或吸收的表面活性剂；为了增加熔点的稠度因子(consistency factor)(也称为硬化剂(hardener))，如蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、十八烷醇、单硬脂酸铝、双硬脂酸铝、三硬脂酸铝、皂粘土或硬脂酸镁，及其混合物；为了降低熔点的增塑剂，例如单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻醇、聚山梨酯80或丙二醇，及其混合物；以及表面活性剂、稠度因子和增塑剂的混合物。

在另一个优选实施方案中，脂肪基质选自C₈-C₂₀脂肪酸的甘油三酯、甘油单酯和甘油二酯的酯类及其混合物。这些脂肪酸的非限制例包括癸酸、辛酸、二十碳烯酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、蓖麻酸和它们的衍生物。这些适宜制成脂肪基质的脂肪酸中的许多可以从商业上购买得到，它们是从其天然来源(椰子油、棕榈油等)制备得到的、且任意地与各种添加剂混合以适用不同用途。用作脂肪基质的商品名的非限制例是Massa和还有可能用水溶性基质替代脂肪基质，或用水溶性基质混合脂肪基质。可用于本发明的水溶性基质的非限制例尤其包括聚乙二醇和甘油化甘油(glycerolatedglycerin)基质。

本发明的另一个目的是提供一种制备本发明胚珠的方法，包括以下步骤：

a)在35-80℃下熔化脂肪基质；

b)边搅拌边将胶态硅石加入到熔化的脂肪基质中；

c)通过缓慢搅拌预冷却混合物直到团块温度(mass temperature)到达30-60℃，然后在剧烈搅拌下加入阿拉康唑单硝酸盐；

d)保持缓慢搅拌直到模具温度到达30-50℃；

e)用团块(mass)填充模具；

f)冷却模具中的胚珠；以及

g)将模具封闭。