[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的注射用药物组合物，所述的组合物含有N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸以及氨基丁三醇。这种冻干形式的组合物在室温下是稳定的，并且当重构时形成的水溶液可以稳定至少12小时。

背景技术

硼替佐米是N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸。

固体硼替佐米以1mg/ml的浓度是不溶于0.9％w/v的氯化钠的。它是市售的冠以商品名Velcade的注射剂。它只能静脉注射并且含有硼替佐米的甘露醇酯。它以冻干形式存在，当被重构时可形成由甘露醇酯与硼替佐米组成的平衡溶液。使用0.9％的氯化钠将重构为最终浓度1mg/ml的硼替佐米。甘露醇的使用提供了需要的溶解性。处方信息(Physician Desk Reference，published by Thomson Healthcare，62edition，2008，pp.2151-2157)规定经重构的产品应该是透明且无色的，并且应该肉眼看到颗粒物质和变色，而且在配制后的8小时之内仅仅未变色的透明溶液可以被使用。这一指南是根据需要直接给药进入静脉系统要特别注意的。不希望有颗粒的形成，并且配制应该满足高纯度的要求。

美国专利第6,713,446号描述了一种已知在-2℃到-20℃储存超过2年仍然稳定的硼替佐米，它由HPLC分析确定纯度大于97％。但是当它在2℃-8℃储存时，该产品的稳定性不超过3到6个月。美国专利第6,713,446号(下文称为’446号专利)提供了一种稳定的药物可接受的含有硼替佐米的组合物。该专利的权利要求包括市售的注射剂。’446号专利的发明人已经发现含有硼酸化合物和具有至少两个羟基的化合物的冻干的水混合物提供了一种稳定的组合物。该冻干材料容易地以高达6mg/ml的浓度溶解。

美国专利第6,617,317号(下文称为’317号专利)公开了一种用于减少动物蛋白质的降解速度的方法，所述的方法包括将该动物细胞与某种硼酸酯和酸的化合物接触。该专利还公开了一种新型的硼酸酯和酸的化合物，它们的合成方法以及用途。该专利进一步公开了通过将该发明的硼酸(Z′和Z2都是OH)溶液与药物可接受的无毒碱或氨基化合物的溶液混合将该新型的硼酸酯和酸的化合物转化为它们的碱式盐，所述的无毒碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，所述的氨基化合物例如胆碱，Tris，Bis-Tris，N-甲基葡糖胺或精氨酸。水溶性的盐是优选的。已经列出的适合的盐包括：碱金属盐(钠，钾等)，碱土金属盐(镁，钙等)，铵盐和药物上可接受的胺盐(四甲基铵，三乙基胺，甲胺，二甲胺，环戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)胺，赖氨酸，精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)。

硼替佐米的注射用配方的化学稳定性和稳定性问题已经在SaraWu等的J.Pharm.Sci 89；758-765，2000pp.759-765中进行了报导。该参考文献指出硼替佐米显示出了不稳定的特性并在某些溶剂中非常不稳定。该作者还已经报导了抗坏血酸和EDTA对它的稳定性的影响的一些观察资料。在酸性和碱性条件下，已经观察到不纯的D-氧化杂质是主要的降解物。该文献提到已经发现硼替佐米的降解和预制研究是非常复杂的。

为了制备稳定的硼替佐米的注射用组合物，本发明的发明人使用各种溶解剂制备溶液。使用某一溶解剂，获得了1mg/ml硼替佐米浓度的透明溶液。虽然获得了透明的溶液，但是观察到了在这种溶液中快速生成的颗粒。在本发明人已经成功避免颗粒成的情况下，发现当溶液被冻干时，该冻干制剂难于重构为即用的透明水溶液。本发明的发明人已经惊讶地发现了这些问题可以通过制备一种组合物来解决，所述的组合物含有pH值被调节到6.8到8.4范围的硼替佐米和氨基丁三醇。本发明人还确定了干燥形式以及重构形式的药物组合物的不稳定性与在硼替佐米中存在的杂质含量有关的问题。例如，当硼替佐米中具有大约3％的总杂质含量时，在制备注射用组合物时，将pH值调节到7.6-8.4，组合物在需要时间内保持稳定，而当使用具有低于0.51％的总杂质含量的硼替佐米时，将组合物的pH值调节到6.8-8.2，组合物在需要时间内保持稳定。

发明内容

本发明提供了一种注射用药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇，其中所述的组合物是稳定的。

本发明还提供了一种用于配制治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物的方法，所述的方法包括以下步骤：