[发明专利]分离(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物

说明书

本发明涉及一种分离在氧原子上任选保护的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，和一种制备任选在氧原子上带有保护基的基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法。

由于常常仅一种特定光学活性异构体有治疗活性，因此光学活性化合物在药物工业领域中是特别非常重要的。因此，对于作为活性成分对映选择性合成的反应物的光学活性化合物的需求持续增长。合成治疗AIDS综合症的药物的这些关键单元之一是光学活性3-氨基-1-丁醇，尤其是其(R)-对映体。

申请人借助酶催化的选择性N-酰化和随后水解的路线将在氧原子上苄基保护的外消旋3-氨基-1-丁醇拆分成它的对映体的尝试的确导致了令人满意的对映体纯度的所需(R)-对映体，但只有借助复杂和大量的工艺步骤且总收率不令人满意。

因此，本发明的目的是提供更有效的制备基本对映体纯的(S)-和尤其是(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法可在几个简单的步骤中进行且收率令人满意。更具体地，所述方法应容许制备对映体纯度为至少98％ee，优选至少99％ee，更优选至少99.5％ee，甚至更优选至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇。

已令人惊讶地发现使用基本对映体纯的扁桃酸即(S)-或(R)-扁桃酸容许以高对映体纯度以及令人满意的收率制备(R)-3-氨基-1-丁醇以及如果需要(S)-3-氨基-1-丁醇，以及在氧原子上保护的相应化合物。

因此，本发明提供了一种分离在氧原子上任选保护的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-或(R)-扁桃酸和不同于所用该(S)-或(R)-扁桃酸的酸反应：

其中R¹为氢或保护基；

(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐；

(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐提纯；

(iv)将式I-R化合物从其(S)-或(R)-扁桃酸盐中释放出来，如果需要将其中R¹不为氢的式I-R化合物去保护以得到(R)-3-氨基-1-丁醇；和

(v)如果需要释放(富集的)式I-S化合物，如果需要将其中R¹不为氢的式I-S化合物去保护以得到(富集的)(S)-3-氨基-1-丁醇。

本发明还提供了一种制备任选在氧原子上带有保护基的基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-或(R)-扁桃酸和不同于所用该(S)-或(R)-扁桃酸的酸反应：

其中R¹为氢或保护基；

(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐；

(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐提纯；和

(iv)将式I-R化合物从其(S)-或(R)-扁桃酸盐中释放出来，如果需要将其中R¹不为氢的式I-R化合物去保护以得到(R)-3-氨基-1-丁醇。

表述“在氧原子上带有保护基的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇”分别指其中R¹不为H的I-R和I-S化合物。

在本发明上下文中，C₁-C₃烷基表示具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。

C₁-C₄烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

C₁-C₃烷氧基表示经由氧原子连接的C₁-C₃烷基。其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。