[发明专利]炎症、自身免疫疾病和心血管疾病的嗜酸细胞活化趋化因子-2(CCL24)抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及嗜酸细胞活化趋化因子-2(CCL24)抑制剂在治疗炎症、自身免疫疾病和心血管疾病中的应用，尤其是抗嗜酸细胞活化趋化因子-2的多克隆或者单克隆抗体。 

背景技术

炎症趋化因子类是作为白细胞趋化因子的小型细胞因子类，协调体内细胞的平衡运输和炎症部位细胞群的恢复。趋化因子调节异常在涉及包括炎症和自身免疫疾病(1)的人类免疫系统疾病中具有广泛的作用。 

人嗜酸细胞活化趋化因子族包括3种已知的属于CC趋化因子族的细胞因子类： 

嗜酸细胞活化趋化因子1(过敏响应嗜酸粒细胞趋化性因子蛋白1，也称嗜酸细胞活化趋化因子或者趋化因子(C-C基序)配基11(CCL11))已知的通过诱导产生趋化作用、有选择行地恢复嗜酸细胞，涉及过敏响应。 

嗜酸细胞活化趋化因子2(过敏响应嗜酸粒细胞趋化性因子蛋白2，也称趋化因子(C-C基序)配基24(CCL24)，骨髓抑制因子2(MPIF-2))是炎症细胞包括嗜酸细胞(2-4)，嗜碱细胞(4)，Th2-类型淋巴细胞(5)和嗜中性白细胞的有效的化疗引诱剂。嗜酸细胞活化趋化因子-2在不同类型内皮细胞(5-9)里表达，并且在内皮(10)和平滑肌细胞(11)里诱导血管生成和迁徙响应。 

嗜酸细胞活化趋化因子3(过敏响应嗜酸粒细胞趋化性因子蛋白3，趋化因子(C-C基序)配基26(CCL26)，巨噬细胞炎性蛋白4-α(MIP-4-α)，胸腺基质趋化因子1(TSC-1)和IMAC)是嗜酸细胞和嗜碱细胞的趋化性剂。 

嗜酸细胞活化趋化因子-2与嗜酸细胞活化趋化因子的同源性仅为 39％，两种多肽在NH₂末端区域(12)几乎完全不同。嗜酸细胞活化趋化因子-2位于染色体7q11.23、嗜酸细胞活化趋化因子位于染色体17q21.1。嗜酸细胞活化趋化因子-3基因在染色体7上靠近嗜酸细胞活化趋化因子-2基因，但是与它仅具有33％的同源性。这些趋化因子与CCR3受体特异性结合。CCR3嗜酸细胞活化趋化因子受体，是7-横跨膜G蛋白偶联受体，其被嗜酸细胞及一系列包括巨噬细胞和内皮细胞(13)的细胞类型表达。 

WO 97/00960公开了编码人嗜酸细胞活化趋化因子(CCL11)的核酸，以及隔离或者重组人嗜酸细胞活化趋化因子蛋白质。WO 97/00960也公开了使用嗜酸细胞活化趋化因子蛋白质在特定部位恢复嗜酸细胞或处理过敏响应的方法。 

CCR3表达最初在哮喘和过敏性响应的发病机理中研究，也在其中继续作为一个处理靶点(14)。近年来，这种作用途径已经在包括炎性肠疾病(15)，多发性硬化(16)和类风湿性关节炎(RA)的炎症和自体免疫疾病的研究过程中出现。 

类风湿性关节炎(RA)是普通，慢性炎症疾病，特征在于由范围很广的炎症细胞(17)对滑膜组织造成强烈的、破坏性的渗透。由巨噬细胞和成纤维细胞衍生的数倍的细胞因子类导致在(RA)(18)中细胞因子类和炎症趋化因子的分泌。在关节间隙白细胞的积累导致组织降解因子的分泌，包括细胞因子类和基质降解酶。 

趋化因子抑制已经测试用作处理助剂项用以诱导关节炎，使用的动物模型为RA(19)常用模型。使用相同的模型，CCR3显示对滑膜组织(20)白细胞的恢复具有作用。很多趋化因子和趋化因子受体的不同表达也已经在RA患者(21)的血清和滑膜组织里进行了证明。 

包含细胞因子类和炎症趋化因子类的炎症被认为在促进动脉粥样斑块块增长以及使其使不稳定、而后破裂(22，23)的过程中起到关键的作用。嗜酸细胞活化趋化因子/CCL 24受体(CCR3)在巨噬细胞斑块(24)里表达。临床研究证明在健康人群中，嗜酸性粒细胞趋化基因内不可逆的多态现象与增加心肌梗塞(25)的风险相关。在随后的一项研究里，发现增加嗜酸细胞活化趋化因子循环水平与冠状动脉粥样硬化和局部缺血(26，27)的存在相关。