[发明专利]用于治疗气道疾病特别是哮喘的5-HT4抑制剂

说明书

发明领域

本发明主要涉及呼吸道系统疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的治疗。更具体的说，本发明涉及了治疗和预防哮喘气道炎症的方法。该治疗将向有需要的患者施用5-HT4受体拮抗剂；尤其是芳酰基化4-氨甲基哌啶，其定义如下所述。

本发明的其他方面涉及治疗或预防呼吸系统疾病的组合物，包括药物组合物。

本发明的背景

肺部损害或感染可引起多种呼吸系统疾病(呼吸系统疾病或呼吸道疾病)。在这些疾病中，有许多都具有重大的公共卫生重要性。呼吸道疾病包括了急性肺损伤(Acute Lung Injury)、急性呼吸窘迫综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)、职业性肺部疾病、肺癌、肺结核、纤维化、尘肺病、肺炎、肺气肿、慢性支气管炎(Chronic Bronchitis)、慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)以及哮喘。

其中，最常见的呼吸道疾病是哮喘。哮喘一般被界定为呼吸道的炎症性疾病，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。它的临床特征是阵发性的喘呜、呼吸困难和咳嗽。它是一种慢性致残疾病，其发病率及严重性会逐渐增加。据估计，发达国家人口中有15％的儿童和5％的成年人都患有哮喘。因此，治疗措施应注重于控制患者的症状，使他们能拥有正常的生活；同时也为相关炎症的治疗提供依据。

慢性阻塞性肺部疾病(COPD)这一个术语是指一种能阻碍正常呼吸的一大组肺部疾病。目前的临床指引将慢性阻塞性肺部疾病定义成以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。气流受限通常呈进行性加重并与肺部对有害的颗粒和气体的异常炎症反应有关。这些颗粒和气体的最重要来源是烟草烟雾，这至少在西方世界来说是正确的。慢性阻塞性肺部疾病患者会有各种症状，当中包括了咳嗽、气促以及痰过多；这些症状是因多种细胞区室的功能丧失而产生的，包括中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞。慢性阻塞性肺部疾病所涉及的两个最重要疾病是慢性支气管炎和肺气肿。

慢性支气管炎是一种支气管的长期炎症，该病症会引起粘液分泌物的增加及其他变化。患者的症状是咳嗽及咳痰。慢性支气管炎可以导致更频繁及严重的呼吸道感染、支气管狭窄和堵塞、呼吸困难以及残疾。

肺气肿是一种能影响肺泡和/或终末细支气管远端的慢性肺部疾病。肺部会失去弹性，进而导致这些肺部区域过度膨胀。这些膨胀部分会令患者所吸入的空气囤积在里面，而无法有效地呼出及吸入新鲜的空气。这将会造成呼吸困难，并可能导致血液中供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸急促。

本发明是关于一种选择性5-HT4受体拮抗剂在治疗呼吸道疾病方面的应用，这是5-HT4受体拮抗剂本身在外围效应的首次验证，即元需对应用外源激动剂的5-HT4受体进行预激活。

在外围，5-HT4受体(以下简称5-HT4 R)主要在胃肠道(以下简称GI)方面得到了研究。胃肠道5-HT4受体的激活产生胃肠道促动力效应。与此活性一致，已对5-HT4 R激动剂进行研制，现它正被开发用于治疗肠胃运动紊乱(Sanger et al.，2008；Development of drugs for gastrointestinal motor disorders：translating science to clinical need.Neurogastroenterol Motil，20(3)，177-84.)。虽然5-HT4受体激动剂在治疗肠胃道方面效果显著，但据人们所知，5-HT4受体拮抗剂的自身有一种效果，无论是在健康的动物样本身上还是病例中，尚未被观察到。因此，能证明的只是5-HT4受体拮抗剂可以抑制或逆转5-HT4受体所介导的5-羟色胺或者5-HT4受体的激动剂在胃肠道中的促动效应。