[发明专利]用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药

说明书

本发明涉及用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙。特别是，本发明涉及包含N-羟化的脒、胍和氨基腙作为前药的透皮治疗系统，及其用于制备该系统方法。

脒类药物(例如作为用于治疗艾滋病患者的卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocyctis carinii pneumonie)的黄金标准的喷他眯)，胍类药物(例如异喹胍)和氨基腙类药物(例如用于治疗高血压的胍那苄)由于它们的含氮官能团的结构具有高碱性度(pk_s＝11-12)且因此在生理pH值(例如在胃中于pH1以及在肠中于pH 6.8以及其本身在血液于pH7.4)下主要以质子化(离子化)形式存在。这再度导致通过被动扩散很难跨越对于吸收所必须的路径亲脂膜例如胃肠路径或者血脑屏障。这种药物的生物利用度和由此导致的药理学效果通常非常差或极低。此种活性物质借助透皮治疗系统所谓的TTS方法的施用也是一样的。

喷他眯的一些脒前药的用途描述于EP-A-0 708 640和US-A-5,786,383，但仅仅是在口服途径中的用途。

胍的N-羟化的衍生物例如N-羟基异喹胍或者氨基腙N-羟化的衍生物例如胍诺沙苄同样是已知的，却不存在作为前药用于透皮施用的启示。

WO 97/23499描述了特定的凝血酶抑制剂的偕胺肟。在其它应用类型之外提及了口服和肠胃外应用。

透皮治疗系统(TTS)是专业领域中多年来已知并引入市场的。透皮治疗系统是具有固定的施用面的贴覆在皮肤上的、自粘性的药物制剂，其控制时间和量地将一种药物释放于人体或动物体。

这种系统相对于传统的施用形式的治疗进步性在于，活性物质不以断断续续的方式如摄入片剂但以连续的方式进入身体。

经此一方面延长了药物的作用时间，另一方面通过避免不必要的血中浓度峰进一步防止副作用。

对于这种系统，通常在各种聚合物(例如聚乙烯对苯二甲酸酯、聚异丁烯或聚硅氧烷)的应用下使用涂层的、平整的形式。

然而，遗憾的是前述脒、胍和氨基腙型活性物质由于它们的高碱性度不可能用于作为TTS的应用，因为它们不可避免地导致大块的和严重的皮肤刺激(可类比于氢氧化钠溶液的烧灼)并因此失去了患者的接受性。

由于TTS施用的上述优点，存在使这种物质类别能用于TTS施用的需求。本发明的任务与之相应地是将脒、胍和氨基腙以适宜的方式用于透皮施用。

该任务是通过一种用于活性物质透皮施用的系统完成的，该系统包含至少一种具有至少一种以下通式Ia-c的衍生的脒、胍或氨基腙类的化合物：

其中(1，2，4-二唑)

R₁为选自下组的残基：

-直链或支化的C₁-C₂₀-烷基，C₅-C₁₄-芳基，

-直链或支化的C₁-C₂₀-烷基-NH-，

-R₃-C＝N-NH-，其中R₃为C₁-C₂₀-烷基或C₅-C₁₄-芳基，

其中这些残基R₁为未经取代的或经以下基团取代的：

直链、支化的或环状的C₁-C₈-烷基，-OH，-NH₂，-NO₂，-CN，-C(O)OH，-C(O)O-C₁-C₄-烷基，-Cl，-Br，-I，且其中

在这些残基R₁中的一个或多个CH₂基团可以被-O-，-S-，-NH-，-N(C₁-C₄-烷基)-或-C(O)-代替，且其中

一或二个亚甲基基团和/或一或二个NH基团的两个H原子可以通过C₂-C₄-亚烷基基团取代，且其中

R₂为C₁-C₂₀-烷基或C₅-C₁₄-芳基残基。

以括号给出的内容描述通过衍化产生的化合物类型。

优选地，R₁为式II的残基

其中