[发明专利]用作P38MAPK抑制剂的嘧啶并哒嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为p38 MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。

背景技术

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38 MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38α、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.，1996，31，289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.& Brown Z.，Molecular Medicine Today，1999，5，439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的生成。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。

IL-1和TNFα是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，1984，6，51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。

几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461；Griswold等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人，Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724；Underwood等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000，279，895-902；Duan等人，2005 Am.J.Respir.Crit.Care Med.，171，571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.，2000，131，173-176；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人，lmmunopharmacology，2000，47，185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。