[发明专利]制备三碘化羧酸芳香族衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明一般涉及制备三碘化芳香族衍生物的方法，包括将氨基亚磺酰基衍生物与α-羟酸缩合，以得到相应的酰氨基衍生物，其代表了合成x-射线造影剂(contrast agent)的有用的中间体。

背景技术

造影剂，也称作对比剂(contrast media)，常在医学显像检查中使用，以使身体的特定部分变亮并使它们易于观察。其中有x-射线对比剂和碘化非离子对比剂，例如，泛影酸盐、碘酞酸盐、ioxithalamate、甲泛影酸盐、碘海醇、碘美普尔(The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5071)、碘帕醇(The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5073)、碘喷托、碘普胺、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘沙考、碘古酰胺(iogulamide)、碘葡苯胺、碘古酰胺(iogluamide)、醋碘苯酸盐、碘达胺、iocetamide、碘克沙酸盐、碘曲仑、碘酞硫、胆影酸、碘卡明、碘氧胺酸葡胺、碘托葡甲胺、碘曲仑等。类似的碘化造影剂的其他例子也在例如WO94/14478(Bracco)中进行描述。

这些化合物可以通过很多的合成途径来制备，其中一些的特征在于芳香族氨基衍生物在相应的羧酰胺(carboxamides)中通过与适当的α-羟酸衍生物反应来转化。所述反应的一个代表性的例子可以在例如WO 02/44132、WO 96/37459、WO 96/37460、US 5,362,905、WO97/47590、WO 98/24757、WO 98/28259和WO 99/58494中所公开的制备碘帕醇的方法中发现。参见制备碘帕醇的方法地一般参考，例如下列合成路线I的合成途径：

合成路线I

根据合成路线I，将式(3)的氨基衍生物适当地与(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基氯(4)反应，以提供化合物(5)。

按其顺序，式(3)的化合物可以通过式(1)的原料与适当的氯化剂例如亚硫酰氯反应来获得。值得注意的是，根据WO 96/37459所报道的那样，可以在氯化步骤期间获得式(2)的中间体亚磺酰基衍生物。

由此获得的式(5)的化合物进一步与所选氨基醇反应，在本发明的情况中所述氨基醇是2-氨基-1，3-丙二醇，更广为人知的名字是丝氨醇，并在羟基上脱保护，以得到式(6)的碘帕醇。

根据本领域已知的常规方法来进行后两种反应，以通过酰基氯衍生物与氨基化合物反应来制备羧酰胺，或者用于从羟基官能团上去除乙酰基保护基。

根据上述合成路线I，化合物(4)是一般称作L-乳酸的(2S)-2-羟基-丙酸的活化反应性形式，其中如其所报道，羟基被适当地保护。在这个方面必须注意的是，化合物(4)的制备很耗费时间，因为如下列合成路线II所示，它需要由市售的(2S)-2-羟基-丙酸钠盐(7)开始的另外的合成步骤：

合成路线II

根据合成路线II，第一个步骤是由通过在酸性条件下操作将化合物(7)转化为L-乳酸(8)表示的。然后在羟基上保护由此得到的化合物，以至于得到相应的酰基化的中间体(9)，在回收和纯化后，进一步通过用适当的氯化剂，典型地是亚硫酰氯将羧基官能化来转化为期望的酰基氯(4)。

除了耗费时间以外，根据合成路线II的方案导致在一种方法后形成期望的化合物(4)，所述方法关注的是分离或纯化所述中间体化合物的一些蒸馏步骤。此外，尽管事实上上述各步骤可以根据常规方法来进行，由此使用空气和/或潮湿敏感性试剂例如亚硫酰氯会需要采用相当麻烦的反应条件，至少当按照工业规模用大量的底物和反应试剂时是如此。

鉴于此，特别有利地是发现通过包括将任何适当的中间体前体与化合物(4)的可替代的反应试剂反应的方法，高收率和高纯度地制备碘帕醇的可替代方式。