[发明专利]一种制备夫西地酸乳膏的方法

说明书

技术领域

本发明涉及原发和继发细菌性皮肤感染，特别地，涉及制备用于治疗这些感染的乳膏的制备方法，包含夫西地酸的所述乳膏已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分(API)原位产生。

背景技术

包括局部和全身的多种治疗适用于由敏感性革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物成分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。

在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API(夫西地酸)的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7.7％和11％范围内的氧和室温至45℃下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。

已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。

作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤用药物。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。

夫西地酸作为API的一些方面是已知的：

●其是不耐热的

●其可用于乳膏制剂

●其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均匀的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。

夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠

包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。

这些包括：

●将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等。

●避免使药物接触催化氧化的重金属离子，

●在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。

实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2℃至8℃的密封容器中)。

因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏的方法，其中特别是在乳膏制备时，夫西地酸将比常规乳膏中夫西地酸的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。

发明内容

因此，本发明的目的之一是提供制备乳膏的方法，所述乳膏包括夫西地酸作为活性API，但在其保存期限内具有比使用其它方法制备的夫西地酸更高的API稳定性。

本发明公开了制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。

具体实施方式

我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出：

-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。

-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。

-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。

面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。

作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45℃范围内，夫西地酸钠的降解率在2.45％至6％之间。