[发明专利](+)-6-羟基-吗啡喃或(+)-6-氨基-吗啡喃衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月23日提交的美国临时申请61/154,449的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明一般涉及取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃和使用取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃抑制中枢神经系统中小胶质细胞活化的方法。

背景技术

小胶质细胞作为中枢神经系统中活性免疫防御的第一和主要形式。认为这些细胞在功能上与躯体免疫系统的单核细胞或组织巨噬细胞相当。长久以来认识到小胶质细胞迁移至脑损伤和炎症部位，在脑损伤和炎症部位分化和增殖。因此，小胶质细胞的活化似乎在众多神经炎性疾病或症状中起主要作用。而且，小胶质细胞活化通过阿片类调节且涉及阿片依赖性和耐受性的发展。mu阿片受体拮抗剂，(-)-纳洛酮和(-)-纳曲酮，已显示抑制小胶质细胞活化中涉及的促炎症途径。然而，抑制小胶质细胞活化是非立体选择性的，其中纳洛酮和纳曲酮的(+)镜像对映异构体已显示保持小胶质细胞抑制活性。因此，(+)-吗啡喃化合物可用于治疗炎性疾病，作为止咳剂，或用于减少可能的阿片滥用和依赖性。在吗啡喃环的6位取代可提供作为前药起作用的化合物，其相对未官能化的前体具有增加的活性。因此，需要在6位具有取代的羟基或氨基的镜像对映体(+)-吗啡喃化合物。

发明内容

本发明提供取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃，以及使用取代的(+)-6-羟基-或(+)-6-氨基-吗啡喃抑制小胶质细胞活化的方法。

本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A选自{-}OR⁸和{-}NR⁸R⁹；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R³、R⁴、R⁸和R⁹独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH₂和{-}OR⁷；

R⁷选自烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。

本发明另一方面提供包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A选自{-}OR⁸和{-}NR⁸R⁹；

R¹选自烃基和取代的烃基；

R³、R⁴、R⁸和R⁹独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH₂、{-}OR⁷；

R⁷选自烃基和取代的烃基；

Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。

本发明其它方面和陈述在以下更详细地描述。

发明详述

本发明提供取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃。本发明的化合物为天然存在的阿片生物碱的镜像对映异构体。该取代的(+)-6-羟基-或(+)-6-氨基-吗啡喃优选结合至中枢神经系统的神经胶质(即，小胶质细胞和星形细胞)且抑制它们的活化。

(I)取代的(+)-6-羟基-或6-氨基-吗啡喃化合物

(a)包括式(II)的化合物

本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：