[发明专利]作为JNK调节剂的咪唑并[1,2-A]吡啶类

说明书

本发明涉及调节c-Jun N-末端激酶(JNK)的方法，和用于治疗患有疾病或病症的受治者的方法，所述疾病或病症可以通过用杂环化合物调节JNK来缓解。本发明进一步涉及新型的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。

c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体(Y.T.Ip和R.J.Davis，当代细胞生物学评论(Curr.Opin.Cell Biol.)(1998)10：205-19)。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达(D.D.Yang等，自然(Nature)(1997)389：865-70)。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导(B.Derijard等，细胞(Cell)(1994)76：1025-37)。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境(D.Boyle等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2003)48：2450-24)。JNK信号传导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号传导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分(J.Yasuda等，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)(1999)19：7245-54)。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、编程性细胞死亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2(A.M.Manning和R.J.Davis，自然综述药物开发(Nat.Rev.Drug Discov.)(2003)2：554-65)。认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症和疼痛中的重要机制。

类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节(G.Schett等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2000)43：2501-12)和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节(Z.Han等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(2001)108：73-81)中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中(Z.Han等，(2001)，上文)或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中(P.Gaillard等，药物化学杂志(J Med Chem.)(2005)14：4596-607)施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。另外，在被动胶原诱导性关节炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部分保护免于关节破坏，但是对于爪肿胀和炎症几乎不显示效果。这些研究表明JNK2与JNK1关于它们在基质降解、炎症和爪肿胀中的作用方面是功能冗余的。因此，JNK1和JNK2两者活性的联合抑制对于RA的有效治疗是必需的(Z.Han等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)(2002)46：818-23)。