[发明专利]四氢三唑并吡啶衍生物的盐及其晶体

说明书

技术领域

本发明涉及四氢三唑并吡啶衍生物的盐、其溶剂化物和它们的晶体，其具有淀粉样蛋白-β产生减少作用并且用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默病或唐氏综合征。

背景技术

阿尔茨海默病是一种特征在于神经元变性和损失以及形成老年斑和神经元纤维变性的疾病。目前，仅用具有乙酰胆碱酯酶抑制剂特点的症状改善剂的对症治疗来治疗阿尔茨海默病，而还没有开发出抑制疾病进程的根本治疗。有必要开发一种控制病理学发作的起因的方法，从而对阿尔茨海默病产生根本治疗。

人们认为Aβ-蛋白作为淀粉样前体蛋白代谢产物(下文称为APP)高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发作(例如参见非专利文献1和2)。作为主要成分，Aβ-蛋白具有由40个氨基酸构成的Aβ40和具有加在C末端的两个氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高度聚集性(例如参见非专利文献3)并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献4和5)。此外，已知APP和早老素基因中的突变使Aβ40和Aβ42增加，这在家族性阿尔茨海默病中被观察到(例如参见非专利文献6、7和8)。因此，期望减少Aβ40和Aβ42产生的化合物作为阿尔茨海默病的进程抑制剂或预防剂。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Klein WL等人，Alzheimer’s disease-affected brain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss(阿尔茨海默病侵袭的脑：寡聚Aβ配体(ADDLs)的存在表明可逆性记忆丧失的分子基础)，Proceding National Academy of Science USA 2003，9月2日；100(18)，第10417-10422页。

非专利文献2：Nitsch RM等人，Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease(对抗β-淀粉样蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病的认知下降)，Neuron，2003，5月22日；38，第547-554页。

非专利文献3：Jarrett JT等人，The carboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：Implications for the pathogenesis of Alzheimers’disease(β淀粉样蛋白的羧基末端是淀粉样蛋白形成播散的关键：阿尔茨海默病的发病机制的内涵)，Biochemistry，1993，32(18)，第4693-4697页。

非专利文献4：Glenner GG等人，Alzheimer’s disease：initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein(阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和表征的最初报道)，Biochemical and biophysical research communications，1984，5月16日，120(3)，第885-890页。

非专利文献5：Masters CL等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome(阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核蛋白)，Proceding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，第4245-4249页。

非专利文献6：Gouras GK等人，Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain(人脑中的神经元内Aβ42的聚集)，American Journal of Pathology，2000，1月，156(1)，第15-20页。