[发明专利]向眼部递送受体酪氨酸激酶抑制性(RTKi)化合物的药物组合物

说明书

发明背景

本申请根据35U.S.C.§119，要求2009年3月3日提交的U.S.临时专利申请61/156,984的优先权，将其全部内容通过参考引入本文。

发明领域

本发明涉及包含水溶性差的化合物的独特组合物和用于治疗由眼部血管发生、炎症和血管渗漏引起或恶化的病理学情况例如AMD、DR、糖尿病性黄斑水肿等的方法，更具体地，涉及用于治疗眼部疾病的组合物，包含具有抗血管形成、抗炎或抗血管渗透性质的药剂。

相关技术的描述

异常的新血管形成或血管发生和血管渗透性增强是很多眼部疾病包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、早产儿视网膜病(ROP)、缺血性视网膜静脉闭塞和糖尿病性视网膜病(DR)的主要原因。AMD和DR是严重的不可逆视力丧失的最常见原因。在这些和相关疾病例如视网膜静脉闭塞中，中央视觉丧失会在血管发生和血管渗透性改变后续发，所述血管发生是指从原有的脉管系统中产生新的血管。

血管形成过程是通过激活原有血管中静息的内皮细胞而为人所知的。正常的视网膜循环对新血管刺激是耐受的，在视网膜血管中只会产生很少的内皮细胞增殖。当出现视网膜新生血管形成的很多刺激包括组织缺氧、炎性细胞浸润和渗透屏障崩溃时，都会增加细胞因子(VEGF、PDGF、FGF、TNF、IGF等)、结合素类和蛋白酶类的局部聚集，导致形成新血管，接着破坏神经视网膜的组织结构或者击穿内界膜进入玻璃体。细胞因子水平升高也会破坏内皮细胞的紧密连接，导致血管渗漏和视网膜水肿增加，并破坏神经视网膜的组织结构。尽管VEGF被认为是炎症细胞浸润、内皮细胞增殖和血管渗漏的主要介导因子，但其他生长因子例如PDGF、FGF、TNF和IGF等也涉及这些过程。因此，在局部递送到眼睛中或经口服给药后，生长因子抑制剂可以在抑制视网膜损害和相关的视力丧失中发挥显著作用。

对于由眼部新血管形成和血管渗透性增强导致的疾病还不能治疗。当前AMD的治疗方法包括激光凝固和光动力疗法(PDT)。光凝固对于眼部新血管形成和血管渗透性增强的作用仅是通过热破坏视网膜细胞来实现的。PDT通常需要缓慢地输注染料，然后应用无热激光。治疗通常导致异常的血管暂时停止或减少它们的渗漏。PDT治疗必须在第一年期间每3个月重复高达3-4次。与PDT治疗有关的可能问题包括头痛、模糊以及视觉的锐度和缝隙减小，在1-4％的患者中视力极大地降低，很多患者只能部分恢复。此外，在PDT治疗后，患者必须立即避免日光直射5天，以防止晒伤。近来，在美国批准了重组人化IgG单克隆抗体片段(兰尼单抗)用于治疗与年龄相关的黄斑变性的患者。该药物典型地是通过每月1次的玻璃体内注射施用的。

可以考虑用于治疗眼部新血管形成及与渗透性增强有关的疾病和其他疾病的很多化合物都难溶于水。水溶性差的化合物是不能以治疗有效浓度溶于水性生理学可接受的载体中的物质。水溶性是水溶性差的化合物的制剂研发中的一个重要参数。需要的是这样的制剂：它为所述化合物提供增加的溶解性，同时也为所述化合物提供足够的生物利用度，以保持其治疗效力。

多年以来，制药工业已经研制和发现了用于制备药用混悬剂的悬浮剂。这些混悬剂可以有效地用于递送治疗剂和其他应用。这些混悬剂可以用于广泛类型的应用，例如胃肠外、局部、口腔、直肠等，对本发明特别重要的是可以用于眼部，以及耳和鼻。这些混悬剂的例子在U.S.专利7001615；6359016；6284804；6139794；5932572；5461081和US专利公开20060257487；20060257486；20060122277；20030139382；20020037877中进行了描述；出于所有目的将它们通过参考引入本文。

一般而言，希望悬浮剂帮助保持治疗剂相对长时间地悬浮于混悬剂(例如，水混悬剂)中，而不使治疗剂在混悬剂中沉降。但是，很多流行的常规悬浮剂都会使治疗剂相当迅速地在混悬剂中沉降。此外，很多流行的悬浮剂也会使治疗剂在混悬剂中变得相对紧密地填充，使得治疗剂不易于再悬浮。例如，非离子聚合物例如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素常使治疗剂在溶液中以不期望有的高速率沉降，并使治疗剂在沉降后变得紧密填充。

除了上述以外，已经发现在药物组合物中很多常用的悬浮剂与近来变得令人期望的成分不相容。一个例子是，在眼科工业中，已经倾向于显示相对较低毒性的抗微生物剂例如聚合型季铵化合物，但是在某些情况下一些阴离子悬浮剂例如卡波普、黄原胶和羧甲基纤维素可能与这些抗微生物剂不相容。