[发明专利]改进的生物材料冷冻

说明书

本申请要求2009年1月13日提交的美国临时专利申请61/144,177的优先权，其公开内容通过引用全文结合到本文中。

发明背景

生物药物材料的保藏在这些产品的制造和储存中非常重要。用于保藏这些药物的一种传统方法是通过冷冻，也称为冷藏。

生物药物材料通常在整个制造过程和随后例如运输期间冷冻和解冻。冷冻这些材料减少可在室温发生的降解、微生物污染和变质的机会。例如，冷藏允许材料部分制备，然后储存在中间条件下，从而消除产品制造期间涉及的多种活性。为此，通常将它们放入储存容器中，通常称为生物容器，容器尺寸在数毫升至数千升范围内。在一些情况下，生物容器由具有固定形状的塑料材料制成。其它生物容器更柔韧，并且可采取很多形式。在某些情况下，将这些生物容器放入限定其形状的框架、载体或其它结构内。

然而，为了使冷藏成功，必须小心注意操作参数。已报道生物药物材料冷冻的速率对其继续应用非常关键。例如，如果材料冷冻得太慢，液体本体中溶质的扩散恶化，导致潜在的问题，如pH转变、离子强度增大和相分离。另外，诸如在生物药物材料内(例如在蛋白结构内)形成小冰晶的问题可使材料受到压力，引起例如蛋白变性。变性通常由蛋白展开使其失去其效力并潜在地聚集而指示。

在本体样品内，由于在加热循环中的不均匀性，可能不均匀地发生材料的变性。例如，在运输期间暴露于瞬时热源的冷冻样品可引起外表面熔化。理论上，跨样品的均匀冷冻速率会减少局部变性，因为在界面层内的分子可能经历过度剪切。

为了尝试缓和这些问题中的几个，现已研发常规的冷冻器，例如，具有一个或多个温度传感器的冷冻器，其中所述温度传感器是冷冻器的集成部分。这些集成温度传感器放在生物容器内，或者布置成紧靠生物药物材料容器，从而允许它们记录生物容器内容物的温度。为试图更快冷却或保持温度，冷冻器根据这样的传感器的测量读数调节其操作参数。

尽管这样的冷冻器可能可用于适当冷藏，但也有很多缺陷。例如，为了得到益处，使用者被迫购买完整的系统。另外，冷冻器的容量可能受到限制，或者温度传感器的数量可能受到限制。换言之，尽管一个生物容器可具有在冷冻过程期间监测其温度分布的温度传感器，但不能适当监测同一冷冻器内的其它生物容器。由于温度分布在冷冻器壳罩内不同，这可能成为问题。例如，门附近的生物容器可能经历冷凝，从而产生不同的导热途径。位于内壁附近的生物容器可能更快冷冻。另外，这些冷冻器只监测生物药物材料在冷冻器内时的温度。在转运期间或在解冻过程期间经历的温度变化不被监测。

因此，需要使得使用者能够在低温过程期间监测各生物药物材料容器的温度分布，以保证各生物容器整体性的低成本简单解决方案。另外，在解冻过程期间和转运期间监测温度的方法将是有利的。

发明概述

本发明提供一种具有集成温度传感器的生物药物容器(生物容器)。

本发明的生物容器提供生物药物材料的运输、冷冻和解冻期间遇到的很多问题的低成本简单解决方案。本发明使得使用者能够在低温过程期间监测各生物药物容器的温度分布，以保证各生物容器内材料的整体性。为了满足生物药物冷冻过程的要求，生物药物容器包括预安装和预灭菌的温度传感器。本发明还提供在冷冻和解冻过程期间监测温度的方法。

在一些实施方案中，传感器总成位于生物容器内，以位于或接近材料的热中心。在某些实施方案中，用连接到生物容器上一个或多个点的传感器连接机构将传感器总成保持在适当位置。由于在引入药物材料前生物容器内部必须灭菌，传感器组件由能够容易灭菌的材料构成。在某些实施方案中，温度传感器利用绝缘体上的硅(SOI)技术构造，以便它能够在已插入生物容器后经受灭菌，例如γ灭菌。

在生物药物容器内存在集成温度传感器允许完成多种作用。在一些实施方案中，传感器总成包括无线传输器，并且能够传输关于测量读数的信息。在其它实施方案中，传感器总成包括处理单元，其确定是否温度分布可接受。在另一实施方案中，包括指示器，如目视指示器，使得处理单元能够指示是否生物药物材料已被合适地冷冻。在其它实施方案中，传感器总成也包括存储元件，其能够在冷冻过程期间存储不同的参数。

附图简述

图1显示本发明设备的第一实施方案；

图2显示本发明生物容器的外表面；

图3显示本发明设备的第二实施方案；

图4显示本发明一个实施方案的内部电路组件；

图5显示本发明另一实施方案；

图6显示冷冻过程的流程图；

图7显示解冻过程的流程图；和