[发明专利]制备低溶解度物质的混悬剂的方法

说明书

交叉引用

本发明要求享有于2009年3月24日提交的临时专利申请61/162,694 的优先权，其援引加入本文。

背景

本发明涉及制备具有低溶解度的物质的混悬剂的方法。本发明还涉及 通过这样的方法制备的混悬剂。

在许多应用中，经常需要将大量的物质递送到靶标。例如在药物领域 中，通常需要向靶组织递送足够高剂量的活性组分以提供病症的有效治疗。 这样的足够的剂量可以通过短时间在制剂中足够高浓度的活性组分得以实 现，或者通过在延长的时间的较低浓度的持续递送得以实现。

许多活性药物组分(“API”)在常用介质如含水组合物中具有低溶解度。 因此，经常将这样的API配制成包含其颗粒的混悬剂以供持续递送以及实 现足够有效的剂量。

配制低溶解度物质的混悬剂提出许多挑战。例如，一方面，药物混悬 剂的效能与API的粒度相关。通常，由于具有更高和更一致的释放速率， 用较小的颗粒以及较均匀的尺寸实现较好的药物混悬剂。然而，为了获得 小颗粒而进行的固体API的粉碎可能导致过度的局部温度升高以及团聚。

物理稳定性差是另一挑战。具有宽粒度分布的较大颗粒能够从混悬剂 中沉淀出来且不易再悬浮，导致当向患者给药时不期望的可变药物剂量。

因此，持续需要提供包含具有低溶解度的API的改善的混悬剂。也需 要提供避免现有技术方法的至少部分问题的制备改善的混悬剂的方法。

概述

一般而言，本发明提供制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法 以及由这样的方法产生的混悬剂。

一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的API的药物混悬剂的方 法以及由这样的方法产生的混悬剂。

另一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的眼用API的眼用混悬 剂的方法以及由这样的方法产生的混悬剂。

又一方面，本发明的眼用混悬剂提供了这样的眼用API在个体眼组织 中提高的生物可利用度。

又一方面，本发明的方法包括：(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和 溶剂的第一溶液；以及(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将API 的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生 所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂； 其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。

再一方面，所述API是眼用API。

另一方面，所述混悬剂是可局部给药的组合物。

由以下详细说明和权利要求会清楚本发明的其它特征和优点。

附图简述

图1-3中的图例中的数字表示批号。

图1显示通过本发明的方法制备的贝西沙星(besifloxacin)混悬剂的滴 重的一致性。

图2显示通过本发明的方法制备的贝西沙星混悬剂的各滴中的药物量 的一致性，表明该颗粒在长保存时间内保持悬浮。

图3显示通过本发明的方法制备的贝西沙星混悬剂的各滴中的药物浓 度的一致性，表明该颗粒在长保存时间内保持悬浮。

详细说明

一般而言，本发明提供制备包含具有低溶解度的物质的混悬剂的方法 以及由这样的方法产生的混悬剂。

本文所用的“低溶解度”是指在约25℃以及约7的pH下在水中的溶解 度为0.5mg/mL或更低。

一方面，本发明提供制备包含具有低溶解度的API的混悬剂的方法以 及由这样的方法产生的混悬剂。

又一方面，本发明的方法包括：(a)制备包含含羧基的乙烯基聚合物和 溶剂的第一溶液；以及(b)在高剪切混合约5分钟至约5小时的条件下将API 的化合物加入到所述第一溶液中，所述化合物可溶于所述溶剂，从而产生 所述API的颗粒在包含所述含羧基的乙烯基聚合物的组合物中的混悬剂； 其中所述API在所述混悬剂中的浓度高于所述API在所述溶剂中的溶解度。 在一实施方案中，所述化合物包括所述API的盐(例如药学可接受的盐)。 在另一实施方案中，所述化合物包括所述API的水合物。在又一实施方案 中，所述化合物包括所述API的溶剂化物。

另一方面，该溶剂包括水。