[发明专利]制备阿格列汀的方法

权利要求书

1.生产嘧啶二酮衍生物的方法，所述嘧啶二酮衍生物由式(I)的结构代表：

其中：

R¹和R⁵每一个独立地是H或(C₁-C₁₀)烷基，

R²是CH₂Ar；和

R³和R⁴和其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，所述环可以不被取代或被取代；

所述方法包括以下步骤：

1)使式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其具有式RO₂CCH(R⁵)CO₂R或RO₂CCH(R⁵)CN的衍生物反应，

反应条件足以形成式(VII)或(VII-A)的化合物：

其中R是H、(C₁-C₁₀)烷基、苯基或N-氧基琥珀酰亚胺酯，其中所述烷基或苯基每个可以不被取代或被取代；

2)使化合物(VII)或(VII-A)与引入或形成基团X的试剂反应，反应条件足以形成式(II)的化合物：

其中X是离去基团；和

3)使化合物(II)与式(III)：HNR³R⁴的试剂反应，反应条件足以形成式(I)的化合物：

2.权利要求1所述的方法，其中X选自Hal(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs、SMe、SPh、Im、Bta和NH₂。

3.权利要求1所述的方法，还包括将式(I)的嘧啶二酮产物转化为式(IV)的盐的步骤

其中Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。

4.权利要求3所述的方法，其中所述转化步骤包含使式(I)的化合物与酸HY反应。

5.权利要求1所述的方法，其中式(III)的HNR³R⁴是式(V)：HNR⁶R⁷-NHR⁸的二胺，其中R⁶和R⁷和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，NHR⁸是所述环的取代基，R⁸是H或氮保护基团。

6.权利要求5所述的方法，其中HNR⁶R⁷-NHR⁸由以下结构代表：

其中R⁸是H或氮保护基团，n是0、1或2。

7.权利要求6所述的方法，其中HNR⁶R⁷-NHR⁸由以下结构代表：

8.权利要求5-7任一项所述的方法，其中R⁸是氮保护基团，其优选地是酸不稳定氮保护基团。

9.权利要求5-8任一项所述的方法，其中R⁸是叔丁基氧基羰基(boc)。

10.权利要求1所述的方法，其中步骤(3)包含使式(II)的化合物与式(V)：HNR⁶R⁷-NHR⁸的二胺反应，反应条件足以形成式(VI)的化合物：

其中R¹、R²和R⁵如权利要求1所限定；

R⁶和R⁷和与其相连的氮原共同形成4、5、6或7元环，NHR⁸是所述环的取代基；和

R⁸是氮保护基团。

11.权利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-A)的结构代表：