[发明专利]制备阿格列汀的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备阿格列汀(alogliptin)及其类似物的方法，阿格列汀及其类似物是二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制剂，用于治疗II型糖尿病。

发明背景

糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006年，世界卫生组织(WHO)估计全世界有超过1.8亿人患有糖尿病，该数次被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。根据WHO，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过50％。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很可观。

有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。

由于糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣迅速增加。除了对预防的研究，人们进行了许多旨在发展新的治疗糖尿病特别是II型糖尿病的介入的研究。目前可用的治疗和控制II型糖尿病的药物包括二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮和胰岛素。然而，这些治疗普遍与二次失效相关，并可能引起低血糖症。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制II型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗II型糖尿病的希望。

一种有希望的方法基于抑制丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DDP IV)，DDP IV是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶的S9b肽酶家族。已知DPP IV通过控制胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又称胃抑制多肽)的肠促胰岛素活性，在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。

最近，人们开发了一系列DPP IV抑制剂。在这些高度有效的化合物中，苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，SYR-322)及其类似物显示出了令人鼓舞的抗糖尿病功效(EP 1586571(WO 2005/095381)；WO 2008/067465；WO 2007/035379和US 2004/097510)。

苯甲酸阿格列汀可以如EP 1586571(WO 2005/095381)所述，根据方案1所示的方法制备：

方案1

根据该方法，在NaH和LiBr存在下，在DMF-DMSO混合物中用2-(溴甲基)苯基氰将6-氯尿嘧啶(1)烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物(2)，收率为54％。用碘代甲烷和NaH在DMF/THF中进一步烷基化化合物(2)以获得1，3二取代尿嘧啶(3)，收率为72％。然后在溶于热甲醇中的NaHCO₃或溶于含水异丙醇中的K₂CO₃存在下，用3(R)-氨基哌啶双盐酸盐取代氯尿嘧啶(IV)，产生阿格列汀(4)，通过用溶于乙醇的苯甲酸处理，将阿格列汀以其对应的苯甲酸盐的形式分离。该三步方法的总收率为约20-25％。上述方法的其中一个缺点是难以分离和纯化具有高沸点的溶剂混合物(例如DMF/DMSO)用于回收利用。另一缺点是使用危险物质例如氢化钠，这需要无水溶剂作为反应介质。

中间体2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基氰(3)可选地通过溶于NMP的二异丙基乙胺(WO 2007/035629)，用2-(溴甲基)苯基氰烷基化6-氯-3甲基尿嘧啶获得。尽管该方法比前述方法(EP 1586571)技术更好，但总收率仍然一般(50-55％)。该方法也存在混合溶剂(甲苯、NMP、二异丙基乙胺)分离的问题。

因此，长久以来需要不仅克服了上述本领域方法中的问题，而且安全，有成本效益，以及工业上可行的制备阿格列汀和相关衍生物的方法。

发明概述