[发明专利]阿德福韦酯的新晶型及其制备方法

权利要求书

1.阿德福韦酯的晶型A，其中，粉末XRD谱在2θ＝12.9、25.9 和28.1表现出特征峰。

2.根据权利要求1所述阿德福韦酯的晶型A，其中，粉末XRD 谱在2θ＝4.4、8.7、12.9、17.2、19.8、21.6、25.9、28.1和30.38± 0.3°表现出特征峰。

3.制备权利要求1所述阿德福韦酯的晶型A的方法，其特征在 于，

(a)将阿德福韦酯溶于2～7倍阿德福韦酯重量的良溶剂丙酮中， 将20～40倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收 集所得晶体，或

(b)将阿德福韦酯溶于2～5倍阿德福韦酯重量的良溶剂1-甲基吡 咯烷酮或5～15倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙醇中，将10～30倍阿德 福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。

4.根据权利要求3所述的方法，其中加入结晶溶剂步骤时的温 度，(a)中维持在0～30℃，(b)中维持在0～10℃。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，(a)中收集的晶体在35℃ 或以下进行干燥，(b)中收集的晶体在30℃或以下进行干燥。

6.阿德福韦酯的晶型B，其中，粉末XRD谱在2θ＝7.3、16.3、 17.2和22.2表现出特征峰。

7.根据权利要求6所述阿德福韦酯的晶型B，其中，粉末XRD 谱在2θ＝6.4、7.3、8.6、9.7、12.6、13.5、16.3、17.2、19.5、 20.8、22.2和26.0±0.3°表现出特征峰。

8.制备权利要求6所述阿德福韦酯的晶型B的方法，其特征在 于，将根据权利要求3所述的方法收集的阿德福韦酯的晶型A在 35～45℃下进行干燥。

9.阿德福韦酯的晶型C，其中，粉末XRD谱在2θ＝8.1、8.8、 9.5、24.5、25.3和32.9表现出特征峰。

10.根据权利要求9所述阿德福韦酯的晶型C，其中，粉末XRD 谱在2θ＝8.1、8.8、9.5、15.4、17.2、17.6、19.7、21.8、24.5、 25.3、26.8、28.9和32.9±0.3°表现出特征峰。

11.制备权利要求9所述阿德福韦酯的晶型C的方法，其特征在 于，将阿德福韦酯溶于2～7倍阿德福韦酯重量的良溶剂丙酮中，将 7～13倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所 得晶体。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，加水后的混合物不进 行搅拌，通过维持0～10℃的恒定冷却温度5～30h，诱导晶体生长。

13.阿德福韦酯的晶型D，其中，粉末XRD谱在2θ＝3.8和13.0 表现出特征峰。

14.根据权利要求13所述阿德福韦酯的晶型D，其中，粉末 XRD谱在2θ＝3.8、7.2、10.4、12.4、13.0、15.9、17.5、21.0和23.3 ±0.3°表现出特征峰。

15.制备权利要求13所述阿德福韦酯的晶型D的方法，其特征 在于，

(a)将阿德福韦酯溶于1～5倍阿德福韦酯重量的良溶剂氯仿中， 将1～5倍阿德福韦酯重量的正庚烷作为结晶溶剂加入到该溶液中， 收集所得晶体，或

(b)将阿德福韦酯溶于0.5～2倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙酸乙 酯中，将该溶液加入到10～100倍阿德福韦酯重量的结晶溶剂正庚烷 中，收集所得晶体。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，(a)还包括在加入结晶 溶剂后，将混合物在-10～30℃下搅拌4～20h。

17.根据权利要求15所述的方法，其中，(b)还包括在加入结晶 溶剂后，将混合物在-20～20℃下搅拌4～20h。

18.阿德福韦酯的晶型E，其中，粉末XRD谱在2θ＝3.4表现 出特征峰。