[发明专利]阿德福韦酯的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲酯(“阿 德福韦酯”)的核苷酸类似物的新晶型及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯是一种抗病毒的核苷酸类似物，作为艾滋病毒(HIV) 感染和乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗药物具有优良的效果。所述 化合物的抗病毒活性示于参考文献中(例如，美国专利Nos.4724233 和4808716；欧洲专利No.0481214；Benzaria等，“核苷和核苷酸” 14(3-5)：563-565，1995；Starrett等，J.Med.Chem.37：1857-1864， 1994)。

阿德福韦酯的化学结构示于下式1：

阿德福韦酯首次公开于欧洲专利No.0 481 214中，其可以非晶 体或晶体形式存在。可通过用甲醇(约4％)和二氯甲烷(约96％) 的混合物对硅凝胶柱进行洗脱，并在35℃下减压旋转蒸发进行沉淀 而获得阿德福韦酯的非晶体形式(见J.Med.Chem.，19：1857-1864， 1994)。然而，这种纯化和制备非晶体形式的缺点为该方法不适合应 用于大批量生产，而且该非晶体形式必须避免暴露于高温、光照、氧 气和水分。因而，作为一种替代方法，人们制备和使用了阿德福韦 酯的晶体形式。作为它一个实施例，WO04/043972公开了一种喷雾 干燥方法，其中，将直接制备的或市售获得的阿德福韦酯溶于有机 溶剂中并在高温气流下将药液喷雾成微小液滴，所获得的液滴立即 干燥获得晶体。然而，这种方法的缺点为使用喷雾-干燥装置，因而 不适合大批量生产。另一方面，美国专利No.6,451,340公开了一种 制备晶型(Form)2(2水合物)的方法，其通过用丙酮稀释含有0.2％或 以下的水和50％或以上1-甲基吡咯烷酮的阿德福韦酯溶液，加入正 丁醚制备晶体，冷却后获得晶型1，将所述晶型1和含有75％以上相 对湿度的空气接触或从含有2-5％水的溶剂中使其结晶。然而，这种 方法使用危险的爆炸性有机溶剂如正丁醚作为结晶溶剂。

多晶型通常被认为是指具有相同分子式但熔点、溶解度、密度 等物理性质不同的单独固体。多晶型在物理性质上的差异来源于邻 近的分子(复合体)的排列(alignment)和在一大块固体(bulk solid) 中分子之间的相互作用。因此，具有相同分子式的多晶型是特别的 固体，因为一种多晶型的物理性质是否优于另一种是不明确的。药 理多晶型的一个最重要的物理性质是在水中的溶解度，尤其是在病 人胃液中的溶解度。例如，当通过肠道吸收缓慢时，所希望的是当 药物在病人胃或肠道中不稳定时，药物缓慢溶解，并且在这种有害的 情况下，药物不积累。这种晶体化合物可具有不同的流动性、弹性 形变度、在药物制剂中的溶出率、稳定性、有效性等。因此，一种 更稳定、更易操作，并具有较高溶出率的晶型是本领域所需的。也 就是说，发现一种药物的新晶型可使制剂领域的技术人员设计出具 有所需的释放形式(profile)或其它特性的药物制剂。

发明内容

因此，本发明提供了多种阿德福韦酯的新晶型，拓宽了在制备 药物组合物时的选择范围，以及解决了现有技术在制备新晶型中的 问题。

因此，本发明一个目的在于提供阿德福韦酯的新晶型。

本发明另一个目的在于提供制备阿德福韦酯的新晶型的方法。

为实现上述目的，进行了大量的研究，结果本发明的发明人成 功研发出了阿德福韦酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G。

本发明提供的新晶型可更具体地定义如下。

晶型A的XRD谱在2θ＝12.9、25.9和28.1表现出特征峰。具体 地，晶型A表现出2θ＝4.4、8.7、12.9、17.2、19.8、21.6、25.9、 28.1和30.38±0.3°的粉末XRD谱图。

晶型B的XRD谱在2θ＝7.3、16.3、17.2和22.2表现出特征峰。 具体地，晶型B表现出2θ＝6.4、7.3、8.6、9.7、12.6、13.5、16.3、 17.2、19.5、20.8、22.2和26.0±0.3°的粉末XRD谱图。