[发明专利]用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体

权利要求书

1.用于制备式II化合物的方法，

该方法包括下述步骤：

提供式I化合物：

和通过溴化将式I化合物转化成为式II化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述溴化使用N-溴代酰胺作为溴化剂 来进行，优选地，N-溴代酰胺选自N-溴代乙酰胺、N，N-二溴代苯磺酰胺类、 N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺、3-溴- 乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，更优选N-溴代琥珀酰亚胺。

3.根据权利要求2的方法，其中溴化剂的起始量是基于化合物I的摩 尔化学计算量的约1至约3倍，优选约1.2至约2.5倍，更优选约1.4至约 2.2倍，并特别是约2倍。

4.根据前面权利要求中任何一项的方法，其中所述溴化反应在有机溶 剂中进行，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈或 其混合物，有机溶剂优选是乙腈。

5.根据权利要求1-4的方法，其避免使用HBr和PBr₃。

6.根据权利要求5的方法，其中所述紫外辐射具有约200-400nm、 优选约310nm的波长。

7.根据权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述的溴化在0℃-90℃、 优选10℃-65℃、更优选15℃-35℃并特别是19℃-25℃的温度进行。

8.根据前面权利要求中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶，更 优选通过用MTBE/己烷混合物进行结晶，来纯化式II化合物的步骤。

9.制备式I化合物的方法

该方法包括以下步骤：使式IX或式IX’化合物：

其中P₁和P₂分别指相同的或不同的羟基保护基，并且R选自烷基 或芳基；

与式X或式X’化合物反应，

其中Z选自下述基团：

并且其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C₁-C₈烷基或C₃-C₆环烷基或C₁-C₈链烯基或C₅-C₆环烯基或芳基优选苯基，并 且X^θ是阴离子，优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、 溴离子或三氟乙酸根；

其中在所述反应中，将式X或式X’化合物以相比式IX或式IX’化合 物而言摩尔过量的量使用，和/或其中反应在水或其它质子性分子存在下进 行，

得到式I化合物。

10.根据权利要求9的方法，其中式I化合物作为除选自式XI或式 XI’化合物之外的产物获得，

其中P₁和P₂如权利要求9中所定义；

其中将得到的选自式XI和式XI’的化合物用于随后转化成罗苏伐他汀 或其盐，并且其中将式I化合物用于提供权利要求1的方法中所述的化合 物。