[发明专利]用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2- 基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N- 甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰 胺的方法，这些化合物可用作制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关 键中间体。本发明还涉及其中将上述化合物用作中间体的方法。

发明背景

(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)、 (N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)和 N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是合成罗苏伐 他汀及其药学上可接受的盐的可行的中间体。化学上描述为双[(E)-7-[4-(4- 氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基 庚-6-烯酸]钙盐的罗苏伐他汀钙是合成的降脂物质，其作为3-羟基-3-甲基 戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)起 作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常还称作“他汀”。他汀是用于降低具 有患心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)微粒浓度的有治疗 效力的药物。因此，将罗苏伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂 异常。

EP 521471A1公开了罗苏伐他汀及其制备方法，尤其是包括用二异丁 基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂还原其适当的酯衍生物来制备N-(4-(4-氟 苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤的方法。

此外，WO2008/059519A2也报道通过利用DIBAL-H还原其适当的酯 得到的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺 作为中间体来制备罗苏伐他汀。

国际专利申请WO2007/017117A1描述了经由N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴 甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。 所述中间体通过利用HBr作为亲核基团的来源亲核取代N-(4-(4-氟苯 基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备。

本发明的目的是提供制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2- 基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N- 甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰 胺的改进方法，从而提供用于制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的有 用中间体。

发明概述

本发明的目的分别通过下述方法和用途解决：根据权利要求1、9、13 和15的制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰 胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和 N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法，根据 权利要求11和17的制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，根据 权利要求18和19的药物组合物的制备方法，以及分别根据权利要求20 的N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、 N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和 N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺用于制备罗苏 伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。优选的实施方案描述在下文和从属 权利要求中。