[发明专利]增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全(cerebral insufficiency)的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责各种行为的突触的受体功能。在不同的脑区域之间的神经元活动的失调(imbalances)可导致多种障碍，包括精神障碍和神经障碍，包括记忆缺陷、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感障碍和心境障碍以及牵涉神经营养因子缺乏的障碍。在具体的方面，本发明涉及用于治疗所述病症的化合物，以及涉及使用这些化合物进行所述治疗的方法。

背景技术

谷氨酸在哺乳动物前脑的多个部位中的突触释放，这刺激了两种类型的突触后亲离子性谷氨酸受体(postsynaptic ionotropic glutamate receptor)。这些类型通常指的是AMPA和N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体调节电压非依赖性的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生电压依赖性的慢兴奋性电流。对海马或皮质切片进行了研究，显示AMPA受体调节的快速EPSC在大多数谷氨酸能突触中通常占支配地位，并且AMPA受体的激活通常是NMDA受体激活的前提条件。

AMPA受体遍及中枢神经系统表达。Monaghan等人在Brain Research324：160-164(1984)中报道了，这些受体以高浓度发现在新皮质的浅层、海马的每个主要突触区域以及纹状体复合物中。在动物和人中进行的研究显示这些结构组织协调了复杂的知觉-运动过程并为更高级别的行为提供了底物。因此，AMPA受体调节了那些负责多种认知活动的脑网络中的传递。

基于上述的原因，调节并由此增强AMPA受体功能的药物对智力活动(intellectual performance)而言具有显著的益处并且这样的药物也应当会促进记忆编码(memory encoding)。实验研究，例如由Arai和Lynch，Brain Research598：173-184(1992)所报道的那些显示增加AMPA受体-调节的突触响应的大小增强了长时程增强效应(LTP)的诱导作用。LTP是突触接触强度的稳定增加，所述突触接触跟随已知在学习过程中脑发生的重复性生理活动类型。

如多个范例所测量的，增强谷氨酸受体AMPA亚型功能的化合物促进LTP的诱导作用以及学习任务的获取。参见，例如，Granger等人，Synapse15：326-329(1993)；Staubli等人，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等人，Brain Res.638：343-346(1994)；Staubli等人，PNAS91：11158-11162(1994)；Shors等人，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等人，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等人，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等人，JPET278：627-638(1996)；Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology146：553-559(1997)；Hampson等人，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等人，PLoS Biol 3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers，美国专利5,747,492。相当多的证据显示LTP是记忆的底物。例如，如Cerro和Lynch，Neuroscience49：1-6(1992)所报道的，阻断LTP的化合物在动物中阻碍了记忆形成，并且某些使人的学习破坏的药物对LTP的稳定作用产生拮抗。学习一项简单的任务在阻止由高频刺激所导致的LTP的海马中诱导了LTP(Whitlock等人，Science313：1093-1097(2006))并且维持LTP的机理保持了空间记忆(Pastalkova等人，Science313：1141-1144(2006))。对学习领域而言极其重要的是，发现用正性AMPA型谷氨酸受体调节剂所进行的体内治疗在中年动物中恢复了基础树状LTP的稳定作用(Rex等人，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。