[发明专利]依曲韦林和烟酰胺的共晶体

说明书

本发明涉及依曲韦林(TMC125)和烟酰胺的共晶体、它的制备和在治疗HIV感染中的用途。

发明背景

公认为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗仍然是重大的医学挑战。目前可得到的HIV抑制剂包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂和更近期的CCR5和整合酶抑制剂。

目前的护理标准是基于具有不同活性谱的几种抗-HIV药物的组合治疗。用于组合的一类HIV药物是那些NNRTIs药物，它们中的一些目前已上市，而另一些仍处于开发的各个阶段。已经上市的NNRTI是化合物4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈，也称为依曲韦林或称为TMC125。在越来越多的国家中，依曲韦林以商品名″Intelence^TM″上市。该化合物不仅对野生型HIV，而且还对许多突变的HIV毒株表现出显著活性。依曲韦林、它的药理学活性以及它的多种制备方法已经被描述于WO 00/27825中。

依曲韦林完全不溶解于含水介质，并因而受极低的生物利用率所困扰。传统制剂导致完全不存在或只有极低的血浆水平。WO 01/23362和WO 01/22938公开在可溶于水的聚合物中的这种化合物的固体分散体提供改善的生物利用率，尤其是当呈经喷雾干燥制备的粉末剂形式时。可得到作为片剂的Intelence^TM，它含有经喷雾干燥得到的TMC125在HPMC中的固体分散体。目前的依曲韦林剂量方案是以每片含有100mg的两片片剂给予的每天两次200mg(b.i.d.)，一起优选早晨两片和傍晚两片给予。由于这些剂量要求和依曲韦林被分散在相对大量的水溶性聚合物中的事实，该药物的剂型必然是大尺寸的。这引起所谓的″药丸负担(pill-burden)″，一个涵盖与药物摄取有关的所有不便的术语，例如，每日用药次数，特定用药要求，例如，饭前、饭间或饭后，大剂型或这些因素的组合。对于具有吞咽困难的患者，例如儿童或长者，大剂型可能成问题。为不忘记服用他们的药物和在正确时间用药，频繁给药和特定用药要求给患者带来沉重的负担。所有这些因素都造成患者不能摄取其全部剂量的风险，从而不能遵从开具的处方剂量方案。除降低疗效外，这还可导致病毒对所给予的药物变得耐药。例如在抗HIV治疗中，其中抗患者必须摄取多种不同类型的药物的组合，与高药丸负担有关的问题成倍增加。

改善难溶活性剂的生物利用率的一种方法是通过将其转变为非晶体形式。典型地，药物的结晶度越高，其生物利用率越低。然而，非晶体形式难以制备并迅速转化为热动力学上更加稳定的晶体形式。可通过结合在固体分散基质中而使其稳定，在药物情况下基质典型为水溶性聚合物。这就产生大体积剂型，因为需要相对大量的基质材料以得到稳定的固体分散体。

由于晶状固态通常带来相对容易的分离、结晶过程期间杂质的除去和物理化学稳定性，优选晶态药物。这些优点往往被晶态的不利特征，诸如溶解性差、吸湿性、溶解速度和其它相关性质特征所抵销。

提供共结晶形式的药物可提供修饰或控制药物的物理化学性质的供选择的途径。它可提供供选择的方法，以转化为具有其相关问题的非晶形状态，或者以转化为盐形式，其在多个实例中盐形式未提供想要的物理化学性质。在制备期间也可用共结晶分离或纯化药物。

药物共晶体是晶状分子络合物(complexes)，它含有与存在于相同晶体结构中的其它分子一起的药物。已经在文献中将其它分子或客体描述为共晶体模型。因此，共晶体可被看作是多组分晶体，其中的药物和共晶体模型排成三维重复结构，其中非共价和非离子对相互作用，诸如氢键、π堆积(pi-stacking)和范德华(van der Waals)相互作用存在于药物和共晶体模型之间。与单独药物相比，共结晶形式表现出不同的物理化学性质，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可对加工和/或制备药物和相应的最终剂型的能力具有直接的影响，还影响药品稳定性、溶出和生物利用率。因此，共结晶可影响药物的质量、安全和效果。

不能根据药物和共晶体模型的已知性质预测共晶体的形成和共结晶形式的性质。