[发明专利]阿肽加定衍生物无效

专利信息
申请号: 201080016455.2 申请日: 2010-02-02
公开(公告)号: CN102388060A 公开(公告)日: 2012-03-21
发明(设计)人: 舒尔得·尼古拉斯·瓦德曼 申请(专利权)人: 诺瓦克塔生物系统有限公司
主分类号: C07K7/54 分类号: C07K7/54;A61K38/12
代理公司: 北京市金杜律师事务所 11256 代理人: 吴亦华;金惠淑
地址: 英国赫*** 国省代码: 英国;GB
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摘要:
搜索关键词: 阿肽加定 衍生物
【说明书】:

技术领域

发明涉及某些新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物在治疗微生物感染,特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。

背景技术

已从包含微生物的天然来源中识别出许多抗生素化合物。通常这些抗生素化合物具有复杂的化学结构,特别是复杂的立体化学结构。

阿肽加定(Actagardine)是由加尔巴丁游动放线菌(Actinoplanes garbadinensis)制备的天然产物,且具有抗生素特性(例如参见EP0195359),尤其针对引起猩红热及链球菌性咽喉感染的化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)的抗生素特性。尽管需要新的抗生素,但从EP0195359公开22年以来还没有衍生自阿肽加定的抗生素被批准和出售。

最近,在WO 2007/083112中公开了基于去氧阿肽加定B的新颖化合物家族。去氧阿肽加定B由利古里亚游动放线菌(A.liguriae)制备,且具有许多不同于阿肽加定的特征。

当通过标准测试,(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时,根据所测试的菌株,阿肽加定的抗MRSA活性可高达约32μg/mL。由于MIC值越高则化合物的抗菌活性越低,因此阿肽加定仅具有低至中等的抗MRSA活性。

当通过标准测试(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时,根据所测试菌株,去氧阿肽加定B的抗MRSA活性可高达约32μg/mL。因此去氧阿肽加定B仅具有低至中等的抗MRSA活性。

MRSA是在人类和动物中引起难以治疗的感染的细菌。标记为MRSA的金黄色葡萄球菌的特定菌株对被称为β-内酰胺的一大类抗生素(其包括青霉素和头孢菌素)具有耐药性。

所述菌株在媒体中引起大量关注并标记为“超级病菌(superbug)”。具有开放性创伤的患者、那些经历包括侵入性装置的处置的患者和那些具有削弱的免疫系统的患者大多具有感染风险,尤其在住院治疗期间。该感染具有高度传染性,而且如果在医院病房中发现,则该病房可能被关闭到其被消除。

因此,具有抗MRSA活性的抗微生物化合物将特别有用。

现已识别出某些具有抗MRSA活性的新颖化合物。

发明内容

因此,一方面,本发明提供式(I)化合物:

其中:R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基;

R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基;

W代表-OH或-XNR3R4

X代表键或氨基酸残基;

R3代表H或C1-6烷基;

R4代表H、C1-6烷基、-RA-L-Ar1,或

R3连同R4和其所结合的氮一起形成5元或6元杂环基,其任选包含选自N、O或S的其他杂原子(例如1个、2个或3个其他杂原子),其中所述杂环基被Y-Ar1取代;

RA代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C1-9杂烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基、-C1-9杂烷基C5-11杂环基或-C0-9烷基C5-11杂环基;

L代表直链或支链C0-15烷基链,其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换,其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代,条件是杂原子不直接和基团-NR3R4的N结合;

Y代表直链或支链C0-15烷基链,其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换,其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代;

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