[发明专利]用于治疗癌症的具鹅膏蕈毒素的靶结合部分无效
申请号: | 201080016648.8 | 申请日: | 2010-04-08 |
公开(公告)号: | CN102387815A | 公开(公告)日: | 2012-03-21 |
发明(设计)人: | 海因茨·福尔斯蒂奇;F·布雷特林;S·吕特高;G·莫尔登豪尔 | 申请(专利权)人: | 海因茨·福尔斯蒂奇;德国癌症研究中心 |
主分类号: | A61K47/48 | 分类号: | A61K47/48;C07K16/28;A61P35/00 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 李进;刘健 |
地址: | 德国海*** | 国省代码: | 德国;DE |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 癌症 具鹅膏蕈 毒素 结合 部分 | ||
发明领域
本发明涉及肿瘤治疗。在一个方面,本发明涉及可用于治疗癌症的靶结合部分和毒素的缀合物。具体而言,毒素为鹅膏蕈毒素(amatoxin),靶结合部分(例如抗体)针对肿瘤相关抗原,例如上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)。在另一方面,本发明涉及包含这种靶结合部分毒素缀合物的药物组合物和这种靶结合部分毒素缀合物在制备这种药物组合物中的用途。本发明的靶结合部分毒素缀合物和药物组合物可用于治疗癌症,尤其是腺癌,例如胰腺癌、胆管癌、乳腺癌和结直肠癌。
发明背景和技术状态
鹅膏蕈毒素
鹅膏蕈毒素是由8个氨基酸组成的环肽。它们可分离自毒鹅膏(Amanita phalloides)蘑菇,或通过合成从结构单元制备。鹅膏蕈毒素特异性抑制哺乳动物细胞的DNA依赖的RNA聚合酶II,因此亦抑制受影响细胞的转录及蛋白质生物合成。在细胞中抑制转录引起生长和增殖停止。尽管不是共价结合,但鹅膏蕈碱(amanitin)和RNA-聚合酶II之间的复合物非常紧密(KD=3nM)。鹅膏蕈碱与酶解离是非常缓慢的过程,这使得受影响的细胞不可能恢复。当转录抑制持续时间过长时,细胞将经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)。
上皮细胞黏附分子
上皮细胞黏附分子(EpCAM,CD326)是人肿瘤上研究得最为透彻的靶抗原之一(Trzpis等,2007;Baeuerle和Gires,2007)。其代表表观分子量为40kDa的314个氨基酸的I型膜糖蛋白(Balzar等,1999)。其在大部分腺癌中过表达(Winter等,2003;Went等,2004)。具体而言,在结节阳性乳腺癌、上皮卵巢癌、胆管癌、胰腺癌和鳞状细胞头颈癌中,EpCAM表达增强。EpCAM表达增加在乳腺癌和胆囊癌中表示预后差(Gastl等,2000;Varga等,2004;Spizzo等,2002;Spizzo等,2004)。重要的是,在乳房癌、结直肠癌和胰腺癌中通过肿瘤起始或癌症干细胞来表达EpCAM(Al-Hajj等,2003;Dalerba等,2007;Li等,2007)。
业已将EpCAM特异性单克隆抗体作为诊断工具用于检测癌症患者中少见的循环肿瘤细胞(Allard等,2004;Nagrath等,2007)。目前在临床研究中调查几种工程改造的抗-EpCAM抗体。
鹅膏蕈毒素和抗体的缀合物
本发明人早先的专利申请EP 1 859 811 A1(2007年11月28日公开)描述了其中β-鹅膏蕈碱与清蛋白或与单克隆抗体HEA125、OKT3和PA-1偶联的缀合物。此外,研究了这些缀合物对乳腺癌细胞(MCF-7)、伯基特氏淋巴瘤细胞(Raji)和T-淋巴瘤细胞(Jurkat)增殖的抑制作用。
构成本发明基础的技术问题
现有技术中需要靶结合部分毒素缀合物以极低浓度发挥其对靶细胞或组织的毒性作用。此外,现有技术中还需要治疗其它疾病类型,尤其是治疗其它类型的癌症,特别是那些对实际肿瘤治疗有治疗抗性或反应差的癌症。
本发明满足这些和其它的需要。例如,发明人在构成本发明基础的实验中发现,包含鹅膏蕈毒素和新的嵌合抗体huHEA125的缀合物能够以比现有技术所述缀合物低得多的浓度抑制肿瘤细胞增殖。具体而言,包含鹅膏蕈毒素和嵌合抗体huHEA125的缀合物以在使用现有技术的缀合物时所需浓度的约百分之一的浓度发挥其抑制作用。此外,发明人发现,包含鹅膏蕈毒素和EpCAM特异性抗体的缀合物不仅能抑制乳腺癌细胞的增殖,而且意想不到地亦能够抑制胰腺癌细胞、结直肠癌细胞和胆管癌细胞的增殖。另外,发明人发现选择缀合物的鹅膏蕈毒素部分中的特定连接点,产生高度有效的靶结合部分毒素缀合物(尤其抗体毒素缀合物),其以极低浓度(IC50大约2x10-12-2x10-11M)发挥其对靶细胞的毒性活性,并对其靶细胞具有高度特异性。不希望受特定理论的束缚,该后一优点可得到解释,因为鹅膏蕈毒素是在靶细胞内而不是在靶细胞外从靶结合部分鹅膏蕈毒素缀合物上被有效释放。
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