[发明专利]增强肌肉功能的肽

说明书

技术领域

本发明涉及包含源自S100蛋白的增强肌肉功能的氨基酸序列的肽，其可以用于治疗或预防肌病，尤其是用于治疗或预防骨骼肌或心肌障碍，包含所述肽的药物组合物，以及用于治疗或预防这样的肌病的方法。

背景技术

肌肉组织被细分成骨骼肌、心肌和平滑肌组织，且可以视作脊椎动物的最大器官。例如，一般成年男性由40-50％的骨骼肌组成。骨骼肌和心肌属于横纹肌组织，且具有许多功能方面。例如，骨骼肌细胞和心肌细胞(心肌细胞)中的兴奋-收缩偶联过程是非常类似的。肌细胞的膜去极化会造成钙经由活化的电压门控的L-型钙通道流入肌细胞的细胞质(肌质)中。细胞质钙浓度的升高，会通过钙-诱导的钙释放(CICR)机理，通过兰尼碱受体(RyR)的活化，导致来自肌质网(SR)的钙释放，并因而导致细胞质钙浓度的进一步快速升高。钙分子在细胞质中扩散，并结合收缩蛋白诸如肌钙蛋白C，其造成肌细胞的收缩。收缩后，主要通过肌质/内质网钙ATP酶(SERCA)的作用，钙被重新摄入肌质网中，由此钙被从细胞质中清除。在骨骼肌细胞和心肌细胞中，这些事件是基本上相同的，微小差异是涉及的蛋白的亚型。例如，尽管RyR1是骨骼肌细胞中的优势肌质网钙释放通道，RyR2在心肌细胞是优势的。类似地，骨骼肌肌质/内质网钙ATP酶是SERCA1a，而SERCA2a是心肌细胞-特异性的。

肌细胞中的钙循环由众多蛋白来调节。例如，已经报道，属于S100蛋白家族(最大的EF-手钙-结合蛋白亚家族)的S100A1会与RyR钙释放通道和SERCA相互作用。S100A1会在心舒期中稳定化RyR，降低钙激发频率，并在心缩期中增进钙释放。此外，S100A1会在舒张期中增加SERCA活性，发现它会增加心肌以及骨骼肌细胞中的收缩功能。已经证实，源自S100A1蛋白的羧基端肽会模仿全长S100A1蛋白的变力效应(Most P.等人，2007，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.293：R568-577；Voelkers M.等人，2007，Cell Calcium 41：135-143)。

肌细胞中有缺陷的钙循环，例如，在收缩过程中减少的钙从肌质网的释放、异常的钙释放事件、钙从肌质网的泄漏或减慢的钙从细胞质中的清除，会导致多种肌病，即与肌功能失常有关的疾病。例如，已经将心功能不全、收缩性心室功能障碍、心率失常、心力衰竭、心源性休克、心肌梗塞和心脏瓣膜的功能障碍与心肌细胞中钙处理的失调相关联。类似地，已经将骨骼肌纤维中有缺陷的钙循环与肌营养不良症相联系(Hopf F.W.等人，2007，Subcell.Biochem.45：429-64)。此外，已经将RyR钙释放通道中造成肌细胞的钙信号传递的中断的突变与肌病相关联。具体地，已经在骨骼肌RyR1钙释放通道中鉴别出超过80种突变，且已经与恶性高热、中央轴空病或多微核病(multi-minicore disease)相联系。此外，已经报道了心脏RyR2钙释放通道中导致心室心率失常和心脏性猝死的超过40种突变(Dulhunty A.F.等人，2006，J.Muscle Res.Cell Motil.27：351-365)。

目前，没有可用于骨骼肌障碍的临床变力性治疗。目前经批准的可用于心肌病的变力性治疗的治疗剂(诸如糖苷衍生物、儿茶酚胺和磷酸二酯酶抑制剂)具有严重的副作用，诸如心率增快和威胁生命的促致心律失常性潜力(pro致心律失常性潜力)。除了这些经批准的治疗剂以外，已经提出缉拿该S100A1蛋白用作心肌病的治疗剂，因为已经证实，在心力衰竭中，S100A1的心肌水平降低，且S100A1向心肌细胞的递送会导致等长收缩的增加，继之以泵入肌质网中的钙的量的增加。但是，以治疗肌病为目的将S100A1施用给患者，需要基因治疗的递送途径，例如，使用病毒递送，具有所有它的众所周知的副作用和缺点(Most P.等人，2007，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.293：R568-577，WO 2008/054713，和Vinge L.E.等人，2008，Circ.Res.102：1458-1470)。