[发明专利]确定母体健康风险的方法

说明书

在全世界，高血压疾病例如妊娠高血压(GH)和先兆子痫(PE)影响所有妊娠中的10％以上。先兆子痫影响约2-8％的妊娠，是孕产期死亡和发病的重要原因。最近，对与这些疾病相关的生物物理变化进行了研究并发表了理论。根据该理论，认为PE是导致胎盘缺氧的母体子宫螺旋动脉的滋养层细胞侵袭受损，以及引起血小板和内皮细胞活化和损伤的炎性因子的释放的结果。此外，据信细胞因子参与胎儿胎盘的发育，并已提出它们是能够损伤内皮细胞并造成许多与PE相关的病理生理变化的胎盘因子。

尽管研究表明不同的生物物理和生物化学指标与高血压疾病相关，但目前还没有采取常规筛查方法使用母体血样对先兆子痫进行早期检测。如果GH和PE的发生可以更早检测到，在许多情况下，能获得更好的结果，包括严重性降低以及甚至复原。在妊娠期间，在早期和晚期阶段，需要可靠的发生PE的风险评估方法以降低孕妇、婴儿或两者的不利健康结果的可能性。

目前通用的风险评估是基于产科病史(例如以前的PE)和母体特征(例如种族和母体体重)，它只能以5-10％的假阳性率鉴定约30的早发型PE病例(Yu，C.等，Am J Obstet Gynecol.2005；193：429-36)。Yu等提出了使用超声波和母体因素的组合来增加随后发生先兆子痫的女性的鉴定。然而，执行超声波检查依赖于参与的卫生护理人员的技术，并需要孕妇在医疗检查期间到场。

目前认识到，母体样品中存在的许多生物标志物与先兆子痫相关。已经建议使用胎盘生长因子(PlGF)来评估孕妇发生PE的风险(Ultrasound Obstet Gynecol 32：732-739)。尽管PlGF作为先兆子痫的可靠标志物已经得到一定程度的接受，但希望能够建立特异性和预测能力更高的可选和其他标志物。

尽管已经研究了某些单一标志物预测妊娠相关并发症的能力，但对于为妊娠个体在妊娠晚期阶段发生高血压疾病提供早期风险评估的方法，仍存在着需求。

此外，对于可以在体外执行的、根据生物样品的分析来确定风险的方法，存在着需求。

此外，对于可以在妊娠前三个月中执行的、根据生物样品的分析来确定风险的方法，存在着需求。

此外，对于在妊娠个体中确定高血压疾病、更具体为妊娠高血压或晚发型先兆子痫的风险的方法，也存在着需求，所述方法在单一筛查中具有改进的检出率。

此外，对于从群体中鉴定以筛选在妊娠晚期发生高血压疾病的风险增加的妊娠个体，以进一步监测并进行可能的治疗的筛查方法，存在着需求。

此外，对于根据单一筛查确定风险评估的方法存在着需求，所述单一筛查能够提供高血压疾病例如妊娠高血压、晚发型先兆子痫和早发型先兆子痫之间的差异。

发明简述

本发明提供了可用于确定妊娠个体发生妊娠性高血压疾病或病症例如妊娠高血压、早期先兆子痫、晚期先兆子痫和相关疾病的风险的方法。在本文中描述了生物化学标志物与相关临床群体研究的几种有用组合。此外，在本文中提出了某些生物化学标志物组可用于在单一筛查中确定多种高血压疾病的风险。如实施例1中所述，PlGF、活化素A和P-选择素的组合可用于确定晚期先兆子痫的风险，而这些标志物的子集PlGF和活化素A可用于确定妊娠高血压的风险，并且单一标志物PlGF与生物物理标志物的组合可用于确定早期先兆子痫的风险。

本文提供了用于在妊娠个体中确定晚发型先兆子痫风险的方法，所述方法包含测定来自个体的一个或多个血样中生物化学标志物包括PlGF、活化素A和P-选择素的水平；以及使用测定的生物化学标志物水平确定晚发型先兆子痫的风险。

还提供了用于在妊娠个体中确定妊娠高血压风险的方法，所述方法包含测定来自个体的一个或多个血样中生物化学标志物包括PlGF和活化素A的水平；以及使用测定的生物化学标志物水平确定妊娠高血压的风险。

如果需要，这些方法还可以包括测定选自个体的子宫动脉博动指数(PI)和个体的平均动脉压(MAP)的至少一种生物物理标志物；以及使用生物化学标志物和至少一种生物物理标志物的水平确定风险。

本文提供了用于在妊娠个体中确定高血压疾病风险的方法，所述方法包含测定来自个体的一个或多个血样中生物化学标志物包括PlGF、活化素A和P-选择素的水平；使用PlGF、活化素A和P-选择素的水平确定晚发型先兆子痫的风险；以及使用活化素A和PlGF的水平确定妊娠高血压的风险。