[发明专利]吡啶并咔唑类化合物及其应用

说明书

本发明涉及吡啶并咔唑类化合物作为药物的用途，更具体地涉及其在抗癌症化疗和其它类型疾病(精神病、病毒性疾病、寄生性疾病或真菌疾病)治疗中的应用；所述化合物对应于式(I)，其结构原型可与玫瑰树碱的相类比；本发明还涉及式(I)的具体化合物，并还涉及包含式(I)化合物的药物组合物。

考虑到有丝分裂纺锤体在细胞分裂中起关键作用，已长期将其认定为抗癌化疗中的重要靶标。微管功能的损伤可对细胞存活力产生巨大影响，导致细胞周期阻滞并且甚至可能诱导细胞凋亡。

微管连同肌动蛋白微丝和中间丝形成真核细胞的细胞骨架。这些是由单一的二聚蛋白即微管蛋白构成的中空的管状聚集物。在哺乳动物细胞中，微管网络通常在组织中心(中心体)成核。所述网络担当多个重要角色，例如胞质的组织、细胞器定位、细胞运动和细胞分裂。在有丝分裂期间，在细胞分裂成两个子细胞前，微管网络被重组织以形成有丝分裂纺锤体，所述有丝分裂纺锤体是细胞用以将二倍化的染色体分成两个相同组的工具。有丝分裂纺锤体的完整性由特定检验点控制。任何未检出的有丝分裂纺锤体功能异常都可能源自基因组的不稳定，并因此代表了肿瘤发生的潜在起源(Castillo et al.，2007；Kops et al.，2005)。

微管通过微管蛋白的α，β-二聚体的多聚化而组装。微管是高度动态的多聚物，其能够由游离的微管蛋白二聚体快速多聚化并能够同样快速解聚。微管动力学是有丝分裂的关键(Jordan and Wilson，2004；Niethammer et al.，2007)。

微管动态行为网络在细胞内受到严格控制，其通过微管稳定化和微管去稳定化蛋白活性之间的平衡而调节，所述蛋白根据细胞类型包括以下的家族：所谓的微管结合蛋白(MAP)STOP蛋白、tau蛋白、存活蛋白、stathmin/Op18、Tog和微管解聚驱动蛋白、MCAK和Kif2A。此外，微管生长尖端和诸如CLIP 170的一些蛋白的相互作用导致微管稳定化。所有这些看似不相关的蛋白都具有共性，即它们沿微管网架或在微管末端结合微管蛋白二聚体。所述蛋白与微管蛋白的结合通过磷酸化/去磷酸化过程或通过诸如微管蛋白酪氨酸化循环(图1)的微管蛋白翻译后修饰而受到严格调控，例如(Barra et al.，1998；Lafanechère and Job，2000；MacRae，1997；Peris et al.，2006；Peris et al.，2009)。所述后一修饰涉及未表征的微管蛋白羧肽酶(TCP)对α-微管蛋白链羧基末端酪氨酸残基的周期性移除和微管蛋白酪氨酸连接酶(TTL)在相同位置重新添加酪氨酸残基。近来已表明，微管蛋白酪氨酸化调节与诸如CLIP-170的CAP-Gly微管蛋白正端跟踪蛋白的微管相互作用(Peris et al.，2006)。

催化微管蛋白酪氨酸化反应的酶TTL将酪氨酸添加至可溶的去酪氨酸化微管蛋白，并且一旦组装成微管便不与微管蛋白有效反应。对TCP的了解更少，这主要是因为它尚未被纯化至均一。间接证据表明，TCP可能偏爱多聚底物，并且其功能可能需要与微管的结合。TCP缓慢作用于微管，而在从微管释放后，TTL使得Glu-微管蛋白快速再装载(图1)(MacRae，1997)。

作为TTL底物特异性以及TTL和TCP动力学差异的结果，酪氨酸化微管蛋白(Tyr-微管蛋白)由于是体外循环细胞中的主要微管蛋白变体而是动态微管的主要组分，然而Glu-微管蛋白是长时间的稳定微管蛋白的标志物(Gundersen et al.，1984；Gundersen et al.，1987；Wheland and Weber，1987)。依细胞类型，所述去酪氨酸化微管是不可检测的或代表所述细胞的小亚群。当效应物蛋白或诸如紫杉醇的药物将微管稳定时，去酪氨酸化微管集聚(Fonrose et al.，2007；Vassal et al.，2006)。

包括长春花生物碱、长春碱、长春新碱和长春瑞滨以及紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)在内的数种临床上重要的抗癌药物特异性靶向微管蛋白并调整微管动力学。考虑到所述药剂在临床上的成功，微管蛋白代表了迄今所鉴定的最高效的癌症靶标之一。