[发明专利]制备苯甲酰基氨基杂环化合物的方法

说明书

本发明涉及制备可用于治疗应用的苯甲酰基氨基杂环化合物的方法和在所述方法中使用的中间体以及它们的制备。

国际申请号：WO03/015774描述了可用于治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病况的化合物，所述化合物导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值下降。此外，预期所述化合物通过增加肝葡萄糖摄取来降低血糖。这样的化合物可用于2型糖尿病或肥胖症的治疗。

专利申请WO2007/007041中描述并要求保护那些化合物的子组。

在这些申请中描述了不同的路线以制备不同的化合物。这些包括例如其中使酸衍生物且尤其是酰基氯偶联至酰胺以形成酰胺键作为方法的最后步骤的路线。

然而，描述于这些申请中的某些化合物包含氮杂环丁烷基团。这类基团是酸和碱不稳定的，从而，难于以这种方式、以良好产率制备。该问题在使用相对非活性的胺，诸如氨基吡嗪时恶化。这意味着需要“强制(forcing)”的反应条件。在氮杂环丁烷本身键合至相对不稳定的基团，诸如吡嗪环的情况下，这可能变得甚至更加成问题。

此外，为了确保在方法的最后步骤中引入酸不稳定的氮杂环丁烷基团，已使用包括保护基，诸如苄基的路线(参见例如PCT/GB2006/002471的实施例34b)。除去这样的保护基以引入含有氮杂环丁烷的部分通常需要氢化步骤，所述步骤如果在工业规模上进行的话是昂贵且耗时的。

根据本发明，提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，

其中

R¹选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-叔丁氧基丙-2-基；

X¹、X²和X³各自独立选自CH、N、S和O；

X⁴不存在(以形成5-元环)或选自CH、N、O和S；

条件是X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是CH，并且条件是在环中没有O-O、O-S或S-S键；

n是0、1或2

m是0、1或2

每个R³，如果存在，则独立地选自甲基、三氟甲基和卤素，

每个R⁶，如果存在，则独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基，所述方法包括使式(II)化合物或其活化的衍生物或(1-6C)烷基酯，

其中n、R¹、R³、X¹、X²、X³和X⁴如针对式(I)所定义，只是所有活性基团被任选保护，Y是氧或硫，与式(III)化合物或其盐偶联，

其中R⁶和m如针对式(I)所定义，并且其后如果希望或者需要，则除去任何保护基团和/或形成式(I)化合物的盐。

合适的式(II)化合物是如所示的游离酸或硫酯的化合物或其活化的衍生物。

合适的式(III)化合物的盐是诸如三氟乙酸(TFA)盐的酸加成盐。在一具体实施方式中，式(III)化合物是游离碱的形式。

在一具体实施方式中，Y是氧。