[发明专利]用于治疗胰腺β细胞功能障碍的组织激肽释放酶

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求享有2009年3月25日提交的题目为“用于治疗胰腺β细胞功能障碍的组织激肽释放酶(TISSUE KALLIKREIN FOR THETREATMENT OF PANCREATIC β-CELL DYSFUNCTION)”的美国专利申请No.61/163,173的权益和优先权。

上述专利申请的内容明确地以引用的方式纳入本发明具体实施方式。

技术领域

本发明涉及通过调节β细胞治疗胰腺β细胞功能障碍以及治疗与之相关的胰腺疾病和病症的方法。

背景技术

如今，I型糖尿病和II型糖尿病都被非常关注。美国有约2400万人患有该疾病(Mueller，Phys Ther，2008，88(11)：1250-3)，发生率在全球范围内在上升。尽管I型糖尿病只能通过胰岛素注射治疗，但在一些病例中II型糖尿病可通过饮食和运动治疗。饮食和运动甚至可以避免II型糖尿病发展；然而，在世界很多地区日益增加的案头工作的生活方式导致了几近泛滥的肥胖。对于需要治疗的人，以目前可用的药物进行治疗可能很昂贵并且令人不适，并且可能产生一些有害的副作用。

存在于胰腺中的β细胞负责产生胰岛素并将其释放至血流中。它们占内分泌细胞的大部分并且形成胰岛的核心。胰岛β细胞对葡萄糖水平升高的响应是分泌胰岛素。胰岛素帮助葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞(Ellingsgaard et al，PNAS，2008，105(35)：13162-7)。在患有I型糖尿病的个体中，β细胞受到自身免疫应答的攻击。剩余的β细胞不足以产生足够的胰岛素以从血液中除去葡萄糖。他们显示出β细胞破坏水平提高。对于患有II型糖尿病的个体，肌肉和肝细胞不再能够对正常的血液胰岛素水平做出反应。因此，他们最终也可能出现高血糖水平。与健康个体相比，这可以导致β细胞死亡和β细胞功能丧失。I型糖尿病的长期病例显示出胰腺中β细胞量缺乏约99％，而II型糖尿病的病例显示胰腺中β细胞量缺乏约65％(Meier，Diabetologia，2008，51：703-13)。因此，调节健康β细胞水平，特别是增加这种细胞的水平或活性，可能作为有效疗法来逆转并有可能预防糖尿病。

已经尝试通过使用干细胞和器官移植来调节β细胞水平。这些方法看起来有一些缺点(Meier，Diabetologia，2008，51：703-13)。关于干细胞供给和伦理学的问题可能限制该疗法的效能。移植存在任何器官移植均有的风险，例如排异、感染和/或之后的死亡。

因此需要能够刺激β细胞生产从而增加β细胞量的疗法。该策略将有效地用于抑制胰高血糖素分泌(Ellingsgaard et al，PNAS，2008，105(35)：13162-7)并将胰岛素产生和分泌恢复至正常水平，使得进一步抑制胰高血糖素分泌和肝脏葡萄糖产生，导致整个外周血胰岛素作用的改善(Meier，Diabetologia，2008，51：703-13)。

在本发明人的现有工作之前，没有人考虑过使用组织激肽释放酶(KLK1)通过调节β细胞的量来治疗胰岛β细胞功能障碍和治疗与之相关的疾病和病症。KLK1是丝氨酸蛋白酶，其切割低分子量激肽原导致胰激肽(赖氨酰缓激肽)释放。可将KLK1配制为产品，其能够被递送以调节β细胞量，而无其他提出的疗法(使用肝细胞和胰腺器官移植)存在的问题。

发明内容

本发明包括通过调节β细胞量治疗胰岛β细胞功能障碍和治疗与之相关的疾病和病症的方法，包括给予治疗有效量的KLK1、KLK1的变体或它们的活性片段。

在本发明的一个方面，所述KLK1可以是纯化的/分离的天然形式、合成形式或重组形式。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK2可以是人KLK1(SEQ IDNO.1)。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK1可以是阿拉伯狒狒(hamadryas baboon)KLK1(SEQ ID NO.2)。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK1可以是食蟹猴(crabeating macaque)KLK1(SEQ ID NO.3)。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK1可以是棉冠獠狨(cottontop tamarin)KLK1(SEQ ID NO.4)。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK1可以是狗KLK1(SEQ IDNO.5)。

在本发明的另一个方面，所述分离的KLK1可以是绵羊KLK1(SEQID NO.6)。