[发明专利]用作GABA调节剂的异*唑-吡啶衍生物

说明书

本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲和性和选择性的异唑-吡啶衍生物、它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。

具体而言，本发明涉及式I的异唑衍生物：

其中X、R¹、R²、R³和R⁴与下文和权利要求中定义相同。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两个主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的杂五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。

目前已经克隆了总共21种GABA A受体亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常近似地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的多种作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中表明苯并二氮杂受体反向激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂受体反向激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知改善剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA A α5受体的部分或完全反向激动剂可以用于提供用于具有降低的或没有促惊厥活性的改善认知能力的药物。也可能应用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA Aα5反向激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的反向激动剂。

公开的文献确立了GABA A α5亚单位与中枢神经系统疾病治疗之间存在关联，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13；Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44；Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9；Autism 2007，11(2)：135-47；Investigacion Clinica，2007，48，529-41；Nature Neuroscience，2007，10，411-13；Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。

本发明的目的为式I化合物及其药学上可接受的盐和酯、上述化合物的制备方法、含有它们的药物及其生产方法以及上述化合物在治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病中的用途。本发明的化合物优选为GABA A α5的反向激动剂。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐和酯可以单独使用或与其他药物组合使用，用作认知改善剂，或者用于治疗或预防下列疾病：急性和/慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆缺乏、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相疾病、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠疾病、日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、不宁腿综合征、认知缺陷疾病、多栓塞性痴呆、情感障碍、抑郁、神经精神障碍、精神病、注意力缺乏/多动症、神经痛、中风和注意力障碍。

除另外指明外，下列定义用于说明和定义描述本发明时采用的各种术语的含义和范围。

下列关于通用术语的定义无论所述术语单独使用还是组合使用均适用。

本申请中采用的命名规则基于AutoNom^TM 2000，用于IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文中给出的化学结构用ISIS^TM/2.5作图版本制备。本文中给出的结构中碳、氧、硫或氮原子上的任何开放的价键表明存在氢原子。