[发明专利]降低人眼内压的方法

说明书

相关申请

本申请要求2009年5月1日提交的美国临时申请号61/174,655的优先权。本申请还要求2009年6月24日提交的美国临时申请号61/219,990的优先权。特此将本说明书所引用的任何专利、专利申请、以及参考资料的内容通过引用以其全部内容进行结合。

技术领域

在此提供了降低人眼内压(IOP)的方法。在此还提供了某些化合物在人类受试者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼压(OHT)的治疗中升高的或异常波动的IOP的用途。

背景技术

青光眼是指一组视神经病变，其特征在于视网膜神经节细胞丢失和视神经萎缩，连同作为结果的视野缺损。该疾病是全世界永久性失明(irreversible blindness)的主要原因，并且是失明的第二个主要原因(次于白内障)。临床试验已经证明升高的IOP是青光眼的一个主要危险因素，并且已经证实降低IOP在青光眼的治疗中的作用。

根据三个参数对青光眼分类：1)根本原因，即，原发(idiopathic)或继发(与一些其他的眼睛的或全身性病况相关)；2)前房角的状态，即，开放前房角(房水泄出到小梁网的开放入口)或闭合前房角(狭窄前房角；小梁网被相贴的周边虹膜与角膜阻塞)；以及3)长期性，即，急性或慢性。虽然具有清楚病因学的继发形式的青光眼确实存在(如，假性剥脱性青光眼以及色素播散性青光眼)，最常见的青光眼形式是原发性开角型青光眼(POAG)。

OHT是一种病况，其中IOP是升高的但还没有观察到青光眼的表现(Bell，2005)。高眼压研究证明那些有OHT的患者具有10％的总风险在经过5年中发展为青光眼，而且通过降低IOP的医学治疗的制定可以将这种风险降低一半。

那些已经证明对于降低眼内压有效的药物疗法包括减少眼房水产生的药剂以及增加房水流畅率(outflow facility)的药剂二者。这类治疗通常通过两个可能路径之一而给药：局部(直接施用到眼)或口服。然而，药物抗高眼压方法已经展示了不同的所不希望的副作用。例如，缩瞳剂(如毛果芸香碱)可以引起视力模糊、头痛、及其他负面视觉副作用。全身地给予碳酸酐酶抑制剂还可以引起恶心、消化不良、疲劳、以及代谢性酸中毒。某些前列腺素引起充血、眼痒、以及睫毛和眶周组织的颜色变深。此外，某些β-受体阻断剂已经逐渐变得与严重的肺部副作用相关，这可归因于它们对肺组织中β-2受体的作用。拟交感神经药引起心动过速、心律失常以及高血压。这类负面的副作用可能导致患者顺应性降低或治疗终止，这样使得正常视力继续恶化。另外，存在着在用某些现有的青光眼疗法进行治疗时根本没有良好反应的个体。

因此，对于控制IOP的其他治疗剂存在着一种需要。

发明概述

在此提供的是：化合物、包括这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物治疗或预防与升高的眼内压相关的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，由人的升高的IOP所引起的疾病和病况选自：正常眼压性青光眼、OHT、以及POAG。

因此，在第一方面，在此提供了降低眼内压的方法，包括以下步骤：施用有效量的眼用药物组合物到人的受影响眼，该组合物包括有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A是-CH₂ONO₂或-CH₂OSO₃H；

B和C是-OH；并且

D是

在一个实施方案中，该方法包括每日施用1至4次从大约0.05mg/ml至大约7mg/ml的式I的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括每日施用1至2次从大约20μg至700μg的式I的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括每日施用1至2次大约350μg的式I的化合物。

在实践该方法时，该化合物可以按滴给药，例如1至2滴。在一个实施方案中，该受影响眼的IOP被降低至少10％，例如被降低至少10％至20％，例如被降低20％或更多。在一个实施方案中，该受影响眼的IOP被降低至少10％持续超过3小时，例如被降低至少10％至20％持续超过3小时，例如被降低20％或更多持续超过3小时。在一个实施方案中，该受影响眼的IOP被降低至少10％持续至少6小时。