[发明专利]经皮吸收型制剂

说明书

技术领域

本发明涉及通过皮肤连续地传递恒定量的药物的经皮吸收型制剂。

背景技术

为了给予药物得到药效，通常使用经口给药的方法，然而经皮给药法与经口给药法相比具有很多优点。例如，在经口给药法中，由肠吸收的药物在其优选的位置表现出药效之前首先在肝脏中受到代谢，其多半量被分解，与此相对地，在经皮给药法中，被吸收的药物在体内循环时最初不会通过肝脏，因此具有不会由于在肝脏中代谢而其药效减少到严重的程度的优点。此外，经皮给药法中，还具有药物效果持续、具有恒定方式的药物释放特性的优点。

此外，作为经皮给药法的优点，利用缓释化维持恒定的血药浓度，由此期待减轻副作用。其中，可以长期(1天～7天)给药的经皮给药制剂从患者的依从性方面考虑有优选的趋势。为了制成这种长期(1天～7天)给药制剂，由于有必要通过给药期间经皮吸收有效量的药物，因此必须使大量的药物保持在制剂中。若考虑到实用上的制剂面积和制剂厚度，有必要以尽可能高浓度(至少10质量％以上、优选20质量％以上、更优选30质量％以上)在制剂中含有药物。然而，由于大多数碱性药物对于橡胶类粘合剂、硅氧烷类粘合剂的溶解性低，难以确保粘合剂的物性的同时以10质量％以上的高浓度在这些粘合剂中含有保持碱性药物。另一方面，为了制备含有10质量％以上的高浓度的碱性药物的经皮给药制剂，使用极性高的丙烯酸粘合剂在对于药物的溶解性方面有利，然而大多数碱性药物的情况下，有可能与作为丙烯酸粘合剂的构成单体的丙烯酸烷基酯、丙烯酸等反应而导致药物含量降低等问题。

比索洛尔为碱性药物，是选择性地阻断交感神经系统的β₁受体、不具有内源性交感神经刺激作用的β阻断药，是原发性高血压症的治疗药。

比索洛尔在现在临床场合仅以经口剂的方式使用，由于高β₁选择性，对支气管的影响比较小。然而，经口给予比索洛尔时，有可能产生心动过缓、眩晕、倦怠感等症状，从长期血药浓度的稳定化及效果的持续性观点考虑，与经口给药相比，期待开发利用贴剂等的经皮给药制剂。

此外，氟伏沙明也为碱性药物，是作用于突触中的5-羟色胺的再吸收的选择性5-羟色胺重摄取抑制药，是抗抑郁药。

氟伏沙明等SSRI(选择性5-羟色胺重摄取抑制药)对患者经口给药时，有可能存在恶心、腹泻、消化道障碍等副作用，进而还产生停药等依从性降低的不良问题。因此，近年对经口给药以外的给药方法进行了研究。

鉴于这种现状，提出了制成含有比索洛尔的经皮吸收型制剂、特别是贴剂的技术(专利文献1～4)。例如，在专利文献4中公开了通过在支撑体和含有比索洛尔的药物存积层上层压皮肤粘接层，可以长时间、稳定地经皮给予药物的经皮吸收制剂。然而，由于药物存积层使用丙烯酸粘合剂，如上所述在长期保存时药物含量有可能降低。

此外，在专利文献5中提出了含有选择性5-羟色胺重摄取抑制成分作为药理活性成分的贴剂。然而，该文献中，由于使水溶性分子含有在贴剂中，未含有高浓度的碱性药物，此外也未提供实现此目的的技术方案。

进一步地，在专利文献6中公开了包含药剂非透过性的衬里剂层(裹打ち剤層)、衬里剂层与药剂释放层之间的含有5-羟色胺受体拮抗药的药剂存积层、和包含可控制药剂的释放的压敏性粘接剂层的药剂释放层的至少具有3个层的经皮治疗用装置。然而，该文献中，未含有高浓度的碱性药物，此外也未提供实现此目的的技术方案。

专利文献

专利文献1：日本特开2007-99759号公报

专利文献2：日本特开2003-313122号公报

专利文献3：日本特开2008-247899号公报

专利文献4：国际公开第2007/99966号小册子

专利文献5：日本特开2007-284378号公报

专利文献6：国际公开第98/25592号小册子

发明内容

因此，本发明人至此得到了下述认识，即应该制备比索洛尔、氟伏沙明等碱性药物以高浓度含有在制剂中的同时可以长期稳定地给药，且制剂物性、药物的经时稳定性(含量稳定性)也优异的经皮吸收型制剂。即，本发明的课题在于，提供可以持续性地且以恒定的浓度从长期(1～7天)制剂释放碱性药物，进而尽管制剂中含有大量的药物，药物的经时性的含量降低也少，其制备工序也容易的经皮吸收型制剂。

本发明人为了解决上述课题而进行深入研究结果发现，通过在经皮吸收型制剂中形成在支撑体侧具有含碱性药物和水溶性高分子的粘合剂层的结构，可以含有高浓度的碱性药物，从而完成本发明。