[发明专利]四吡咯衍生物的新口服制剂

说明书

发明人(S)：SusannaNikolay Nifantiev，Volker Albrecht，Wolfgang Neuberger，Dietrich Scheglmann，Gerhard Wieland，Arno Wiehe和Alfred Fahr

受让人：塞拉姆光技术有限公司

发明背景

基于35USC 119(e)的本国优先权。

本申请要求申请日为2009年4月28日的美国临时序列申请No.61/173,487以及申请日为2010年4月27日的美国临时序列申请No.12/768,244的权利和优先权，两者题目均为“四吡咯衍生物的新口服制剂”和两者发明人都是Susanna等，其结合在此处作为参考。

技术领域

本发明一般地涉及药物制剂。特别是涉及四吡咯化合物及其衍生物的一种口服制剂，用于光动力疗法(PDT)、抗微生物的光动力疗法(APDT)并且甚至用于光诊断的目的。这些制剂将口服给予。

现有技术公开记载

光敏剂是这样的化合物，其可以通过特定的与光敏剂的吸收光谱相匹配的波长照射得以光敏化。光敏剂用于光动力疗法(PDT)治疗，作为一种在肿瘤治疗的初期使用的新方法，和现在被认为对治疗其他的医学问题也是有效。PDT方法用来治疗各种肿瘤，包括增殖和非增殖类型、良性前列腺增生(BenignProstateHyperplasia)(BPH)、其他的炎性疾病、美容的用途等。一般光敏剂是全身地和局部地给予病人，其中两者都具有他们自己的优点和缺点。

通常地，现在光敏剂是局部地或者静脉内的递送。特别地，由于许多的光敏剂是疏水性的或者两亲性的物质，其在水中是不溶解的，静脉内的递送存在问题。有时光敏剂是在醇溶液(乙醇，丙二醇)中给予，例如光敏剂替莫泊芬。但是，醇内容物可以在给药期间诱导疼痛，并且醇作为增溶剂对特定的病人群通常是不可行的。所以，努力以这样一种方式来配制疏水性的光敏剂，所述方式赋予它们以水溶性。这些方法包括许多不同的载体系统比如脂质体、纳米粒、量子点(quantum dots)、或者基于无机材料的载体系统。在这方面特别感兴趣的是基于高度生物相容的材料的载体系统，比如脂质、蛋白质或者生物相容性聚合物。现有技术中包括许多已知的这种载体系统(F.L.Primo，P.P.Macaroff，Z.G.M.Lacava，R.B.Azevedo，P.C.Morais，A.C.Tedesco，在生物介质里生物相容的磁性流体的结合和光物理研究和磁性纳米乳剂的开发：一种新的肿瘤治疗的候选(Binding and photophysical studies of biocompatible magnetic fluid in biological medium and development of magnetic nanoemulsion：A new candidate for cancer treatment)，J.Magnetism Magn.Mater.，2007，310，2838-2840；专利申请WO 06133271A2；A.J.Gomes，C.N.Lunardi，A.C.Tedesco，用于光动力学疗法的载细菌叶绿素a的可生物降解的聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)纳米粒的表征(Characterization of biodegradable poly(D，L-lactide-co-glycolide)nanoparticles loaded with bacteriochlorophyll-a for photodynamic therapy)，Photomed.Laser Surg.，2007，25，428-435；E.Ricci-Junior，J.M.Marchetti，用于光动力学疗法的包含锌(II)酞菁的PLGA纳米粒的制备、表征、光细胞毒性分析(Preparation，characterization，photocytotoxicity assay of PLGA nanoparticles containing zinc(II)phthalocyanine for photodynamic therapy use)，J.Microencapsul.，2006，23，523-538；E.Ricci-Junior，J.M.Marchetti，载锌(II)酞菁的PLGA纳米粒用于光动力学疗法的应用(Marchetti，Zinc(II)phthalocyanine loaded PLGA nanoparticles for photodynamic therapy use)，Int.J.Pharm.，2006，310，187-195；V.Saxena，M.Sadoqi，J.Shao，用于靛氰绿的聚合的纳米粒化递送系统：在健康小鼠的生物分布(Polymeric nanoparticulate delivery system for indocyanine green：Biodistribution in healthy mice)，Int.J.Pharm.，2006，308，200-204；A.Vargas，B.Pegaz，E.Debefve，Y.Konan-Kouakou，N.Lange，J.-P.Ballini，H.van den Bergh，R.Gurny，F.Delie，改善负载于纳米粒的卟啉的光动力活性：一种使用鸡胚胎的体内评估(Improved photodynamic activity of porphyrin loaded into nanoparticles：an in vivo evaluation using chick embryos)，Int.J.Pharm.，2004，286，131-145；Y.N.Konan，M.Berton，R.Gurny，E.Allémann，提高内消旋四(4-羟苯基)卟啉的光动力活性通过植入亚200纳米的纳米粒(Enhanced photodynamic activity of meso-tetra(4-hydroxyphenyl)porphyrin by incorporation into sub-200nm nanoparticles)，Eur.J.Pharm.Sci.，2003，18，241-249；Y.N.Konan，R.Cerny，J.Favet，M.Berton，R.Gurny，E.Allémann，用于光动力学疗法的无菌亚200纳米的载内消旋四(4-羟苯基)卟啉的纳米粒的制备和鉴定(Preparation and characterization of sterile sub-200nm meso-tetra(4-hydroxyphenyl)porphyrin loaded nanoparticles for photodynamic therapy)，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2003，55，115-124；A.Vargas，M.Eid，M.Fanchaouy，R.Gurny，F.Delie，载光敏剂纳米粒的体内光动力的活性：PDT结果包括制剂性能、给药参数和生物学行为(In vivo photodynamic activity of photosensitizer-loaded nanoparticles：Formulation properties，administration parameters and biological issues involved in PDT outcome)，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2008，69，43-53；B.Pegaz，E.Debefve，F.Borle，J.-P.Ballini，H.Van den Bergh，Y.N.Kouakou-Konan，卟啉和二氢卟酚在生物降解型纳米粒的包封：染料亲油程度对渗出和光凝血活性的作用，一种比较研究(Encapsulation of porphyrins and chlorins in biodegradable nanoparticles：The effect of dye lipophilicity on the extravasation and the photothrombic activity.A comparative study)，J.Photochem.Photobiol.B：Biology，2005，80，19-27；专利申请WO 97010811 A1和专利申请WO 03097096A1)。但是，这些水溶性的载体系统是开发用于静脉内的给药。它们还没有被评价它们用于口服的潜力。