[发明专利]抗体配制剂

说明书

相关申请

本申请要求2009年3月6日提交的美国临时申请流水号61/158,331的优先权和权益，将其说明书完整收入本文。

发明领域

本发明致力于包含抗体的配制剂。

发明背景

在过去几年里，生物技术的进步使之可能使用重组DNA技术来生产多种蛋白质，供药物应用。因为蛋白质比传统的有机和无机药物更大且更复杂(例如在复杂的三维机构之外还拥有多种官能团)，所以此类蛋白质的配制剂提出了特殊问题。为了使蛋白质维持生物学活性，配制剂必须至少使蛋白质氨基酸的核心序列的构象完整性保持完整，同时保护蛋白质的多种官能团免于降解。蛋白质的降解途径可涉及化学不稳定性(例如任何涉及通过键形成或切割来修饰蛋白质，产生新化学实体的过程)或物理不稳定性(例如蛋白质的高级结构的变化)。化学不稳定性可源自脱酰胺、外消旋、水解、氧化、β消除或二硫化物交换。物理不稳定性可源自例如变性、聚集、沉淀或吸附。三种最常见的蛋白质降解途径为蛋白质聚集、脱酰胺和氧化。Cleland et al Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4)：307-377(1993)。

用于药物应用的蛋白质包括抗体。对治疗有用的抗体的一个例子为结合氧化型LDL的抗体。本领域需要适合治疗用途的稳定的包含抗体(诸如抗oxLDL抗体)的含水药物配制剂。

发明概述

本发明提供配制剂，其包含治疗有效量的抗体、维持pH在约4.5至约6.5的范围中的缓冲液、和任选的表面活性剂。在某些实施方案中，该配制剂在约2-8℃的温度稳定至少12个月。典型地，这产生含水配制剂，供使用，例如在药物应用中。在本发明的某些实施方案中，该配制剂为稳定的含水配制剂。在某些实施方案中，该配制剂为稳定的含水药物配制剂。

本文中至少部分涉及pH4.5至6.5的组氨酸和精氨酸组合作为对配制单克隆抗体，尤其是对聚集易感的全长抗体特别有用的缓冲液的鉴定。该配制剂延迟其中的抗体产品的降解。在本发明的某些实施方案中，该组氨酸和精氨酸缓冲液为pH 5.0至6.0的组氨酸-乙酸盐和精氨酸-乙酸盐缓冲液。在本发明的某些实施方案中，该组氨酸和精氨酸缓冲液为pH 4.5至6.5的组氨酸-琥珀酸盐和精氨酸-琥珀酸盐缓冲液。在本发明的某些实施方案中，该配制剂为无菌的。

本文中的缓冲液的配制剂具有4.5至6.5的pH，例如pH 5.0至6.0、pH 5.25至5.75、或pH 5.3至5.6。在本发明的某些实施方案中，该配制剂具有5.5或约5.5的pH。在本发明的某些实施方案中，该配制剂具有5.6或约5.6的pH。

如此，在一个方面，本发明关注这样的配制剂，其在pH 4.5至6.5的组氨酸-乙酸盐和精氨酸-乙酸盐缓冲液中包含单克隆抗体。在又一个实施方案中，它是例如稳定的药物配制剂。

如此，在一个方面，本发明关注这样的配制剂，其在pH 4.5至6.5的组氨酸-琥珀酸盐和精氨酸-琥珀酸盐缓冲液中包含单克隆抗体。在又一个实施方案中，它是例如稳定的药物配制剂。

在某些实施方案中，该缓冲液中的组氨酸乙酸盐或组氨酸琥珀酸盐浓度为约5mM至约100mM。在某些实施方案中，该组氨酸乙酸盐或组氨酸琥珀酸盐浓度为约20mM。在某些实施方案中，该缓冲液中的精氨酸乙酸盐或精氨酸琥珀酸盐浓度为约50mM至约500mM。在某些实施方案中，该精氨酸乙酸盐或精氨酸琥珀酸盐浓度为约150mM。

本文中的配制剂可任选地包含表面活性剂。在某些实施方案中，该表面活性剂为聚山梨酯(例如聚山梨酯20)。在某些实施方案中，该表面活性剂浓度为0.0001％至约1.0％。在某些实施方案中，该表面活性剂浓度为约0.01％至约0.1％。在一个实施方案中，该表面活性剂浓度为0.02％。该配制剂可任选地包含甲硫氨酸(例如在约5mg/ml或5mg/ml的浓度)。该配制剂可任选地包含螯合剂，例如EDTA、EGTA、等。在某些实施方案中，该配制剂中的EDTA浓度为1mM EDTA。

该配制剂典型地用于约10mg/ml至约250mg/ml的抗体浓度。在某些实施方案中，该抗体浓度为约100mg/ml至250mg/ml。在某些实施方案中，该抗体浓度为约150mg/ml至约200mg/ml。在某些实施方案中，该抗体浓度为约25mg/ml至约200mg/ml。