[发明专利]医疗中使用的子宫内系统

说明书

技术领域

本发明总体上涉及子宫内系统，特别是涉及能够在子宫内保持和释放有效治疗剂量的生物学活性化合物以便进行医学治疗的装置。本发明还涉及其中沉积有生物学活性化合物的子宫内系统的生产方法。

背景技术

使用子宫内避孕器(IUD)长久以来被认为是提供长期避孕的一种方便的方式。子宫内装置的存在引起子宫内膜或子宫内皮释放白细胞和前列腺素。这些物质对精子和卵子都是不利的，并且被认为会阻止受精和任何随后的受精卵到子宫内膜上的附着。在IUD中使用铜增强了杀精的作用。

已被广泛接受的IUD是目前由N.V.Organon销售的品牌为Multiload^TM的产品。这种装置在US3952734中进行了描述，其包括细长柄，该细长柄在一个末端携带有两个在柄的每一侧上侧向延伸的弹性悬臂。铜线绕该柄缠绕。为了插入到子宫腔中，将柄包含在管状护套内，借此可以将装置插入通过子宫颈。护套严密地包封柄，且臂的形状和挠性选择为使得它们在插入过程中可以围绕护套折叠。然后可以将护套拉回，并且使臂展开以便将IUD保持在子宫内。为了收回，将线连接于柄的与臂相反的末端。所述线延伸通过子宫颈并可以被拉动以便取出装置。在正常情况下，IUD可以在长至5年的长时间内有效使用而不用取出。

近来，已经开发了一些装置，其可包括一定量的激素用于长期保持在子宫内并在子宫内释放。这些装置通常称为子宫内系统(IUS)，且以下将使用的该术语IUS是指具有结合有药剂的IUD。一个系统是由ScheringAG销售的品牌为Mirena^TM的产品。该系统包括T形聚乙烯框架，在柄周围具有类固醇储存器。储存器包括由左炔诺孕酮(levonogestrel)和有机硅的混合物制成的筒体。所述储存器由硅氧烷膜覆盖，所述硅氧烷膜在3至5年的时间段内控制释放速率为每天约20微克。该系统的插入和取出大体上与上述的那些相似。这种系统在US4341728中进行了描述。使用类固醇可以增强避孕作用，并且还有助于系统的非避孕健康益处(例如，月经过多)。铜线圈型的IUD倾向于在妇女月经周期过程中增加出血。使用基于激素的IUS，可以减少月经出血甚至停止出血。激素的局部给药还允许使用相比主要作用方式是抑制卵巢功能的其它激素避孕方法更低的剂量。使用一定剂量的孕激素来加强铜线圈的效果的另一种装置在德国专利DE4125575C中进行了描述。根据该文献，孕激素可以结晶形式置于IUD的头部中，并且孕激素的释放速率由通过细孔或孔眼的扩散来控制。可替代地，可以将其混合在硅氧烷-明胶材料或基于橡胶的材料中并设置在IUD的外部。

为了有效控制药效性能，系统必须能够储存足够剂量的药物，以确保在延长时间段内的充分通量，但是也必须足够小，以防止在通过子宫颈时的损伤或疼痛。在制造IUS时遇到的另一个困难是需要产生足够坚固的结构，以便承受插入、取出和在使用中受到的力，而不会损坏，同样还要求足够小，以防止通过子宫颈时的损伤或疼痛。特别地，所述臂和柄之间的连接必须是挠性的，以便允许臂围绕插入器或在插入器内弯折。在取出时，所述臂必须同样弯折而不折断，因为将装置的一部分遗失在子宫内将会引起并发症。试图解决这些问题的一个装置在US7080647中进行了图示，其中臂连接至含药的纤维柄中的狭槽。装置的强度看上去取决于用于狭槽连接的有限的材料。另一个装置可从WO96/01092获知，其中含药的沉积物用于形成装置的臂，而柄包括围绕所述臂的环。

另外的困难在于确保药物的正确剂量。现有技术的装置使用包围药剂的速率控制膜。对膜的完整性的要求需要复杂的模制方法，以便将装置主体连接至药物沉积物。EP1400258和WO06/079709描述了生产IUS的解决办法。其中许多其他IUS被公开，所述IUS提供一定量药物，例如作为装置外表面上的涂层被提供。

另一个可选装置从US3656483得知，其公开了具有孔眼的管状主体，所述孔眼允许释放生物学活性材料。所述材料是一连串小球的形式，其通过弹簧元件向孔眼偏压。药物的虑取出现在穿孔区域，而释放速率由药物穿过孔眼的通道来控制。随着每个小球溶解，剩余的小球被弹簧向下推动。这样，可以连续地释放一系列不同的药物。然而，每种药物的释放速率取决于制剂和管状主体中的孔眼之间的相互作用。孔眼的任何堵塞都会影响随后的药物释放。结构的强度由外部的管提供，这使得装置的插入更加困难和痛苦。