[发明专利]用于显像脂肪酸代谢和存储的PET放射性示踪剂

说明书

优先权声明

本申请要求2009年5月4日提交的美国临时申请No.61/175,065的权益和优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

政府支持

本工作至少部分由NIH拨款HL69100的支持。在本发明中政府可能具有某些权利。

背景技术

本发明涉及可用于显像脂肪酸和脂肪酸甘油三酯分布和代谢的示踪剂领域。

脂肪酸，包括脂肪酸(FA)与甘油三酯类的复合物，(FA-TG)在各种组织，例如心肌组织中的分布具有非常重要的临床作用。

已经提出了多种探针和方法用于脂肪酸在受试者，例如人体中的显像分布。

³¹P和¹³C核磁共振光谱(MRS)已经被用于显像活体体外制备中的心肌基质代谢1，5-7。然而，由于核磁共振方法固有的低信噪比、有限的空间分辨率、异常信号污染和长的采集时间，活体心肌代谢的评价仅限于前心肌组织。

在使用单正电子发射计算机断层成像术(SPECT)^8-11中，放射性标记的15-(P-碘苯基)-十五酸(IPPA)已经被用作放射性示踪剂用于显像FA代谢。然而，SPECT系统不具有使IPPA快速转换优势的时间分辨率以得到高质量的显像和FA代谢的量化。

已经提出了IPPA的支链类似物，例如BMIPP，用于FA代谢的示踪剂^10，2-14。然而，由于SPECT具有相对低的时间和空间分辨率和对于正电子衰减不正确的修正，和相对于使用的FA未标记的BMIPP的不完全代谢，心肌基质难于或不能量化使用。

¹¹C-棕榈酸酯已经用作用于心脏中FA代谢的PET显像的放射性示踪剂²。然而，显像质量一般较低。另外，经常需要反射性标记的代谢物修正。最后，碳-11放射性同位素的短半衰期(～20min)使其必须快速接近来源，如回旋加速器和放射性药物产生装置。

14-(R，S)-¹⁸F-氟-6-硫代十七酸(FTHA)已经用作用于FA代谢的PET显像的放射性示踪剂^15，16。然而，¹⁸F-FTHA的吸收和保留对于缺氧导致的β-氧化抑制不敏感¹⁷。

¹⁸F-氟-硫-棕榈酸酯(FTP)是代谢俘获作用的PET显像探针¹⁷。FTP的沉积与正常充氧和缺氧条件下的β-氧化成比例。然而，FTP不区分心肌FA的吸收和氧化¹⁸。而且，这些过程的量化需要修正FTP和未标记的FA¹⁸在动力学上的内在不同。

已经描述了反-9(RS)-[F-18]-氟-3，4(RS，RS)亚甲基十七酸(¹⁸F-FCPHA)具有包括在C3-C4具有环丙基和在C9具有烷基氟的结构¹⁹。然而，血浆基质、工作负荷和血液流量的改变对心肌动力学的影响还是未知的。

因此，存在可以提供精确和全面的测量心肌FA代谢的放射性示踪剂的需要。

发明概述

在本发明教导的各方面，本发明人提出了具有下列结构的脂肪酸类似物(FAA)化合物和其盐，例如

在各种结构中，n可以为从10到24的整数，m可以为从1到10的整数，并且X可以为卤素。在有些结构中，本发明的脂肪酸类似物或其盐可以具有结构

本发明的脂肪酸类似物或其盐可以包括至少一种放射性同位素。在有些结构中，放射性同位素可以为正电子-发射放射性同位素。在有些结构中，n可以为14；独立地，m可以为2，并且独立地，X可以为氟原子例如¹⁸F放射性同位素。在有些结构中，n＝14，m＝2并且X为¹⁸F。

在各个方面，本发明的化合物或其盐可以用作用于在受试者，例如哺乳动物中，包括人类的脂肪酸分布的探针。受试者哺乳动物例如人类的接下来的管理，本发明放射性示踪剂的分布可以由本领域技术人员公知的方法确定，例如正电子发射断层成像术(PET)扫描或单电子发射计算机断层成像术。在有些结构中，本发明的脂肪酸类似物或其盐可以提供高度模拟¹¹C-棕榈酸酯的心肌动力学。